糖尿病竟然能增加心血管风险？司美格鲁肽注射液全方位改善心血管疾病！

近年来，随着新型的降糖药物的出现，对２型糖尿病（T2DM）患者的疾病管理观念在不断进步的同时，在药物的选择上也在发生变化。糖尿病患者治疗的长期目的是保证血糖水平稳定和代谢控制良好，从而减少远期并发症的发生^[1]。

心血管疾病（CVD）是糖尿病患者死亡最常见的原因^[2]。有研究指出高血糖可导致氧化应激、血管内皮受损和炎症^[2]，而胰岛素抵抗又可使血糖升高、血管硬化、低密度脂蛋白水平升高，进而引起高血压和脂代谢紊乱等。糖尿病、高血压、高血脂等CVD危险因素相互作用，大大增加了糖尿病患者不良心血管结局的风险。糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，增加患者心血管疾病风险，如图1，所以，预防心血管并发症是T2DM患者治疗的一个关键目标^[3-5]。

图1. 糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，增加患者心血管风险

UKPDS研究显示，降糖治疗可显著降低心肌梗死事件及全因死亡风险，糖化血红蛋白（HbA_1c）每下降1%，可使全因死亡风险下降14%、心肌梗死风险下降14%、卒中风险下降12%、微血管事件风险下降37%、任意糖尿病相关终点事件及死亡风险下降21%。这也证明了控制血糖带来的心血管获益^[6]，如图2。2019 ESC/EASD指南明确糖尿病的治疗应以心血管结局为中心，对于存在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高/极高心血管风险的患者，推荐胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）作为一线治疗，进行更严格的多因素综合管理，从而进一步降低心血管事件风险^[6]。

图2. 降糖治疗可显著降低心肌梗死事件及全因死亡

所以，T2DM患者合并心血管疾病患者应选择含有GLP-1RA或SGLT-2i的产品来进行长期降糖治疗。GLP-1是一种摄入食物后回肠远端和结肠释放的肽激素，在给予GLP-1后，可通过减少胰高血糖素的分泌，延缓胃排空，从而增加胰腺β细胞的葡萄糖依赖的胰岛素分泌，降低血糖，并能改善血脂、降低血压和减轻体重。司美格鲁肽为长效GLP-1RA，通过与GLP-1受体结合，可增强胰岛素对葡萄糖的敏感性，从而促进葡萄糖转化利用，达到降低血糖的目的。同时可以减轻胰岛素抵抗，抑制肝脏分解糖原，有助于改善高血糖，因此主要用于T2DM的治疗。GLP-1RA与SGLT-2i的心血管保护机制不同^[7-11]（如图3）：前者通过抑制炎症、抑制氧化应激、改善内皮功能来减少ASCVD所致终末心脑血管事件发生，从而减少心血管死亡；后者通过利尿减轻心脏前后负荷，转换心肌代谢底物来减少心衰入院，从而减少心血管死亡。

图3. GLP-1RA和SGLT-2i的心血管保护机制不同

也就是说，司美格鲁肽可以广泛应用于T2DM患者合并动脉粥样硬化介导的“管道pipe”疾病的患者！此外，司美格鲁肽还适用于T2DM合并超重/肥胖、T2DM合并进展期糖尿病肾病患者等^[12]。

我国心血管疾病人群庞大，80%的三甲医院心血管病住院患者存在不同程度的糖代谢异常^[13，14]。所以，心内科医生学习糖尿病相关胰岛素制剂安全应用的知识非常有必要！JAMA Cardiology杂志刊发的《 GLP-1RA心内科的应用简明指导》进一步提高了心内科医生应用GLP-1RA的简易性，其推荐的“5步法”对心内科医生来说简单易懂^[15]。以司美格鲁肽为例：第一步：确定司美格鲁肽的适用对象：T2DM合并ASCVD或ASCVD高危因素、T2DM合并超重/肥胖、T2DM合并进展期糖尿病肾病等患者。第二步：明确司美格鲁肽不适合应用的患者，应严格避免禁忌证，关注其他注意事项，比如GLP-1RA过敏、妊娠或哺乳、甲状腺髓样癌或2型多发性内分泌瘤综合征病史或家族史应避免使用此产品。第三步：关注并调整患者联合应用的其他类降糖药物,比如GLP-1RA与DPP-4i同属于肠促胰素大类，一般不同时应用。第四步：监测与随访患者的应用过程，确保正确的司美格鲁肽应用方法。第五步：协助患者咨询，有效应对主要副作用：胃肠道副反应较为常见，如恶心和/或呕吐，腹泻，腹胀，多为一过性，常出现于起始后数周内，低剂量起始，逐渐加至目标耐受剂量，可减少上述症状发生率，少量多餐有助于减轻不适。除合并应用胰岛素和/或磺脲类药物情况下，司美格鲁肽单药极少发生低血糖，若出现低血糖，则应调整合并应用的其他降糖药物剂量^[15]。

此外，关于心内科医生何时启用司美格鲁肽，美国心脏病学会（ACC）指南给出5个时机建议：1.已知ASCVD合并T2DM的患者；2.已知ASCVD的患者，临床确诊T2DM时；3.T2DM患者被评估为具有ASCVD高风险时；4.既往未应用GLP-1RA的T2DM患者诊断ASCVD时；5.因ASCVD或心衰事件入院的患者准备出院时^[16]。除此之外，启用司美格鲁肽，还需判断几个流程关键点，其关键点大致为：1.禁忌：妊娠或哺乳；2.成人患者：ASCVD或ASCVD高风险；3.最低剂量起始滴定；4.疗效评估：是否需合并用药（具体启用流程见图4）^[16]。

图4. 启用GLP-1RA需判断的几个流程关键点

总而言之，司美格鲁肽在心血管疾病管理中至关重要，其不仅能广泛应用于T2DM患者合并动脉粥样硬化介导的“管道pipe”疾病、T2DM合并超重/肥胖、T2DM合并进展期糖尿病肾病的患者，还能降低低血糖发生的风险、增加安全度。2020 ACC强调血糖应与其他传统危险因素同步管理，明确心内科医生启用GLP-1RA的时机，JAMA cardiology“5步法”指导司美格鲁肽在心内科的规范使用，选择适宜患者，滴定用药至具心血管获益的最大剂量持续使用，关注心血管及肾脏获益。司美格鲁肽是T2DM患者合并心血管疾病进行长期维持治疗的不二选择！

参考文献

[1] Sabarine  MS,Leiter LA,Wiviott SD,et al.Cardiovascular safety and efcacy of the PCSK9  inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the efect of evolocumab on gly-caemia and risk of new-onset diabetes:aprespecifedanalysis of the FOURIER randomised  controlled trial ［J］.Lancet Dia-bets Endocrinol,2017;5(12):941-50.

[2] Matheus AS,Tannus LR,Cobas RA,et al.Impact of diabetes on cardiovascular  disease:an update［J］．Int J Hypertens,2013,2013:653789.

[3] Emerging Risk Factors Collaboration. Lancet. 2010;375:2215-22.

[4] Bragg F, et al. JAMA. 2017 Jana 17;317(3):280-289.

[5] Stratton IM, et al. BMJ. 2000 Aug 12;321(7258):405-12.

[6] European Heart Journal (2019) 00, 1-69.

[7] Christopher Hupfeld, et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21(8):1780-1789.   

[8] Verma S, et al. Lancet. 2019;393:31-39.

[9] Visseren, F.L.J., et al. Eur Heart J, 2021. 42(34): p. 3227-3337.

[10] 中华心血管病杂志, 2020,48(12) : 1000-1038.

[11]  Sattar N, et al. J Am Coll Cardiol. 2017;69(21):2646-2656.

[12] Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Nov;8(11):880-893.  2. Mann JFE et al., N Engl J Med 2017;377:839-48.

[13] 中国循环杂志,2022,37(06):553-578.

[14] 中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(08):1-73.

[15] Michael C Honigberg, et al. JAMA Cardiol. 2020 Oct 1;5(10):1182-1190.

[16] Sandeep R Das, et al. J Am Coll Cardiol 2020;76(9):1117-1145

作者简介：

           陈爱兰教授

广州医科大学附属第一医院

心内科副主任，心衰中心主任

主任医师、教授、研究生导师、留美博士后、博士后合作导师

广东省高等学校优秀青年教师，广东医院最强科室首届实力中青年医生，广东省保健委专家，广东省五一劳动奖章获得者，广东省三八红旗手标兵/全国三八红旗手

从事心血管内科临床、教学和科研工作近20年，掌握心力衰竭(特别是难治性呼吸困难)心律失常、高血压、冠心病的诊疗及急危重症的救治和综合管理，擅长房颤房扑房早房速、室上速、室早室速室颤等心律失常的射频消融术，房颤预防中风左心耳封堵、心脏起搏器植入、冠脉等微创介入治疗。于2016年在美国克利夫兰医疗中心心血管疾病研究进修。主持国自然科学基金1项，多项省、市级课题，在国际国内杂志发表论文25篇

长期从事科普工作，获“南山科普官”“广州市科普工作者”的称号。带领工作室的成员获“南山科普官”“广州市科普工作者”的称号，团队获广州市科普先进奖等荣誉

担任 广东省病理生理学会第一届心血管专业委员会青年委员会主任委员，广东省胸部疾病学会心血管内科学专业委员会常务委员，广东省医师协会心力衰竭专业医师分会常委，广东省女医师协会心血管病专业委员会常委，广东省女医师协会心力衰竭与代谢性心血管疾病专业委员会常委等25个