Molecular Therapy: 靶向PDIA3是缓解自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)的关键策略

类风湿关节炎(RA)是一种以滑膜增生和关节破坏为特征的全身性自身免疫性疾病，全世界约有1%的人患有类风湿关节炎。尽管类风湿关节炎的治疗取得了显著进展，包括应用生物制剂(如抗肿瘤坏死因子-α)和疾病修饰药物(DMARDS)来减缓疾病的进展，但仍有约20%的类风湿关节炎患者未能达到满意的缓解。

此外，目前的治疗方法通常伴随着较高的感染风险，这限制了它们的长期使用。这些事实迫切需要澄清类风湿关节炎的发病机制，从而能够在临床环境下确定有效的靶点和开发新的治疗策略。

效应CD4T细胞(TEFs)是导致RA相关免疫失调的主要原因，因为它们分泌促炎细胞因子，并协调细胞毒性CD8T细胞(CTL)、B细胞和髓系细胞的功能。原始的CD4T细胞一旦暴露在富含某些特定细胞因子的微环境中，就会倾斜成功能截然不同的效应T细胞，如Th1、Th2和Th17，以及调节性T(Treg)细胞。在不同的T细胞亚群中，Th1和Th17被发现是类风湿关节炎发病机制中的两个重要组成部分。

Th1细胞是1型细胞因子(干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和IL-1β)的主要来源，而Th17细胞产生大量的炎症介质，包括IL-17、IL-23、GM-CSF和核因子κ-B受体激活剂。这些促炎因子共同导致成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)过度增殖和破骨细胞过度激活，导致滑膜肿胀和骨质侵蚀。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.05.038

近日，来自华中科技大学的研究者们在Mol Ther杂志上发表了题为“PDIA3 orchestrates effector T cell program by serving as a chaperone to facilitate the non-canonical nuclear import of STAT1 and PKM2”的文章，该研究揭示了PDIA3通过作为伴侣来协调效应器T细胞程序，以促进STAT1和PKM2的非规范核输入。

T细胞激活异常是类风湿关节炎(RA)免疫病理的基础，然而协调T细胞效应程序的机制仍不完全清楚。在本研究中，研究者利用了来自RA患者的大宗和单细胞RNA测序数据，并验证了蛋白质二硫键异构酶A3(PDIA3)作为潜在的治疗靶点。

PDIA3在致关节炎的CD4T细胞中表达上调，并与RA的严重程度呈正相关

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.05.038

PDIA3在RA患者致病的CD4T细胞中显著上调，并与C-反应蛋白(CRP)水平和疾病活动评分28(DAS28)呈正相关。药物抑制或基因消融PDIA3可减轻RA相关的关节病理和自身免疫反应。从机制上讲，T细胞受体(TCR)信号触发细胞内钙通量激活NFAT1，这一过程在RA设置下被Wnt5a进一步增强。

然后，激活的NFAT1直接与Pdia3启动子结合，增强PDIA3的表达，PDIA3与STAT1或PKM2络合，促进它们的核输入，分别转录Th1和Th17谱系相关基因。这种非规范的调节机制可能发生在病理条件下，因为PDIA3只有在异常的外部刺激后才能高度诱导。总之，本研究数据支持，在临床环境中，靶向PDIA3是缓解自身免疫性疾病(如RA)的重要策略。

机制总结图

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综上所述，本研究的结果支持靶向PDIA3是一种在临床环境下减缓类风湿关节炎进展的有前景的策略。值得注意的是，CD4T细胞中PDIA3的缺失或NTZ对PDIA3的药理抑制只能在一定程度上保护小鼠免受RA的侵袭。因此，PDIA3抑制剂和其他疗法相结合的策略在RA治疗中可能更有效。（生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Chun-Liang Yang et al. PDIA3 orchestrates effector T cell program by serving as a chaperone to facilitate the non-canonical nuclear import of STAT1 and PKM2. Mol Ther. 2024 May 30:S1525-0016(24)00340-X. doi: 10.1016/j.ymthe.2024.05.038.