开启线粒体治疗新纪元，Pretzel公司A轮融资7250万美元，推进遗传病、癌症和衰老相关疾病治疗

Pretzel 董事会主席兼首席执行官 Jay Parrish 博士表示，我们很高兴开创线粒体功能障碍相关疾病治疗的新纪元，我们积累的专业知识和创建的平台技术将为治疗罕见的遗传疾病和常见的衰老疾病带来新的进展，A 轮融资将用于推进现有研发管线的临床前开发，以及扩大团队建设。

线粒体的功能失调与50多种疾病有关，其中最严重的是广义上的线粒体疾病，这是一类影响所有年龄段个体的罕见遗传疾病，是由基因突变所致。此外，线粒体功能障碍还在一些更常见的疾病中发挥重要作用，包括衰老相关的神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病。调节线粒体生物学还为治疗并非直接由线粒体功能障碍引起的疾病提供了潜在方法，例如癌症和代谢疾病。

Pretzel 正在推进一个首创的调控线粒体生物学的平台，以打造世界领先的线粒体疾病研究中心。该平台包括调控线粒体功能的三种技术：基因组校正、基因组表达调控和线粒体质量控制。

基因组校正：利用专门的基因编辑工具来减少线粒体DNA突变，提高健康线粒体DNA水平，用于治疗线粒体DNA突变导致的罕见遗传疾病。需要指出的是，传统的 CRISPR-Cas9 技术无法进行线粒体基因组编辑，因此需要开发专门的线粒体DNA基因编辑工具，Pretzel 使用腺相关病毒（AAV）递送靶向线粒体的锌指核酸酶（mtZFN）来进行线粒体DNA编辑。此外，一个细胞中往往包含数百个甚至更多的线粒体，因此需要编辑足够的线粒体，才能发挥作用。

基因组表达调控：使用小分子作用于参与线粒体DNA的复制、转录和翻译的酶，从而发挥调控线粒体基因组表达的作用，用于治疗线粒体功能障碍相关的罕见遗传疾病、癌症、代谢疾病和衰老相关疾病。

线粒体质量控制：使用小分子靶向线粒体内部的维持线粒体功能的蛋白酶，从而实现对线粒体的质量控制，用于治疗治疗线粒体功能障碍相关的罕见遗传疾病、癌症、代谢疾病和衰老相关疾病。

Pretzel 的创始人团队包括线粒体生物学领域的三位顶尖学者——Michal Minczuk（剑桥大学教授，线粒体基因组工程专家）、Claes Gustafsson（哥德堡大学教授，线粒体基因表达专家）、Nils-Göran Larsson（卡罗林斯卡医学院，线粒体遗传学专家）。

早在2018年9月，Michal Minczuk 团队就在 Nature Medicine 期刊发表论文【1】，使用腺相关病毒（AAV）全身递送靶向线粒体的锌指核酸酶（mtZFN），在整个心脏中的特异性消除突变线粒体DNA，有效改善心脏代谢功能。

Claes Gustafsson 教授表示，一直以来，线粒体是个难以靶向的具有挑战性的细胞器，部分原因是线粒体疾病在遗传和表型上极为多样化，以及线粒体基因组自身的独特性。但近年来对线粒体生物学的认知有了很大进步，是的人们对于线粒体在疾病中的作用以及如何成为治疗靶点有了新的认知。而 Pretzel 公司的成立，将这些发现转为改善人们生活的疗法，这非常有意义。

近年来，CRISPR 基因编辑技术展现了强大的潜力，但他对于线粒体基因组却无能为力，这主要有两点原因，一是线粒体基因组相对较小，人的线粒体DNA仅有16569bp，缺少足够的 CRISPR 可编辑位点；二是 CRISPR 基因编辑必须依赖 gRNA 才能发挥作用，而目前并无有效方法将外源 RNA 高效导入线粒体内。

因此，开发线粒体基因编辑工具抑制是线粒体遗传学领域的长期目标。

2020年7月，刘如谦（David Liu）率先做出突破，他的团队在 Nature 期刊发表论文【2】，他们发现并命名了一种细菌毒素——DddA，它可以催化双链DNA（dsDNA）中胞苷的脱氨，将胞嘧啶（C）转化为尿嘧啶（U）。将 DddA 分裂半体与转录激活子样效应子阵列蛋白（TALE）和尿嘧啶糖基化酶抑制剂融合，产生无 RNA 的 DddA 衍生的胞嘧啶碱基编辑器（DdCBE），可催化人线粒体 DNA 中 C to T 的转化，且具有很高的靶向特异性和编辑准确性。

这一不依赖 CRISPR 的碱基编辑器——DdCBE，能够实现对线粒体基因组（mtDNA）的精准编辑，为研究线粒体遗传病和治疗线粒体遗传病带来了前所未有的工具。