Cell重磅:增强大脑的废物清除系统,让大脑重返年轻,改善记忆力
来源:生物世界 2025-04-02 10:09
这项研究不仅揭示了大脑“排污系统”脑膜淋巴管网络的核心作用机制,更打开了“神经免疫调控”的新纪元。
圣路易斯华盛顿大学 Jonathan Kipnis 团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为:Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology 的研究论文【1】。
该研究揭示了大脑“排污系统”脑膜淋巴管网络的核心作用机制,脑膜淋巴管网络功能障碍通过小胶质细胞的 IL-6 表达增加,破坏大脑皮层兴奋性和抑制性突触输入的平衡,导致记忆缺陷。而恢复老年小鼠的脑膜淋巴管功能,能够有效逆转年龄相关的突触和行为改变,改善其记忆力。
这项研究为开发治疗年龄相关认知功能下降的疗法奠定了基础,克服了传统药物难以突破血脑屏障到达大脑所面临的挑战。
研究团队表示,物理上的血脑屏障阻碍了神经系统疾病治疗的疗效,通过瞄准大脑外对大脑健康至关重要的管道网络,成功改善了老年小鼠的记忆和认知,这为开发更强大的疗法来预防或延缓认知衰退打开了一扇窗。
大脑的“排污系统”
早在 2015 年,Jonathan Kipnis 团队在 Nature 期刊发表论文【2】,首次发现了在头骨与大脑之间存在着脑膜淋巴管网络,它们负责清除脑脊液中的代谢废物。这一发现改变了中枢神经系统中不存在淋巴管的长期认知。这套网络也被认为是攻克阿尔茨海默病等神经退行疾病的关键。
大脑“排污系统”故障,摧毁记忆力
为了测试小鼠的记忆力,研究团队将两根相同的黑杆放在笼子里,让老年小鼠探索 20 分钟。第二天,这些小鼠再次得到了一根黑杆,还得到了一个新物体——一个银色的长方体。记得玩过黑杆的小鼠会花更多时间在新物体上。但老年小鼠在两个物体上玩耍的时间大致相同。
接下来,研究团队通过两种方式模拟了脑膜淋巴管网络功能障碍:
1、手术结扎:阻断小鼠颈部深层淋巴引流;
2、基因干预:阻断淋巴管生长因子 VEGF-C/D;
结果显示,4 周后小鼠出现了惊人变化:物体识别能力下降 50%,面对新物体毫无兴趣;空间记忆受损,在 Y 型水迷宫中失去方向感;关键脑区(前额叶皮层)突触失衡,抑制性信号减少 20%。
揭开幕后黑手——小胶质细胞
通过单细胞测序技术,研究团队发现,脑膜淋巴管网络功能障碍导致了小胶质细胞体积增大 20%,导致它们进入亢奋状态;溶酶体数量激增,细胞进入“过度清洁”模式;S100A8/A9 蛋白异常表达,释放损伤相关分子信号。
最关键的是,阻断小胶质细胞功能后,所有异常症状消失!这表明了小胶质细胞正是连接淋巴系统与神经元的关键中间介质。
研究团队进一步锁定了关键炎症因子——IL-6,具体来说,脑膜淋巴管网络受损严重时,大脑中会堆积大量废物,此时清理废物的重担就落在了大脑中的免疫细胞——小胶质细胞上,导致小胶质细胞不堪重负、精疲力竭。此时小胶质细胞发挥求救信号,产生大量 IL-6,导致大脑中 IL-6 水平提高数倍,直接导致抑制性突触减少,改变了大脑连接方式,并影响大脑的正常功能。这一发现也解释了为何阿尔茨海默病患者的脑脊液中 IL-6 水平异常升高。
逆转时光:增强老年大脑的“排污系统”
接下来,研究团队通过向老年小鼠脑膜注射表达 VEGF-C 的 AAV 基因疗法,以刺激淋巴管生长,结果显示,与未接受治疗的老年小鼠相比,该疗法显著恢复了老年小鼠脑膜淋巴管功能,并将突触功能恢复到了年轻水平,且空间记忆力得到了显著改善。
除了改善老年小鼠的记忆力外,这种增强脑膜淋巴管的疗法还导致了 IL-6 水平下降,从而恢复大脑的降噪系统。
这些研究结果表明,改善脑膜淋巴管的健康,可以保持或恢复认知能力。
该研究的核心发现:
脑膜淋巴管功能障碍会破坏大脑皮质兴奋/抑制平衡,并损害记忆;
受损的脑膜淋巴管重塑小胶质细胞的特性和功能;
小胶质细胞依的过量 IL-6 介导了神经突触和行为改变;
增强脑膜淋巴管,可缓解年龄相关的神经和认知衰退。
总的来说,这项研究不仅揭示了大脑“排污系统”脑膜淋巴管网络的核心作用机制,更打开了“神经免疫调控”的新纪元。在脑膜淋巴管发现十周年之际,这项新研究进一步揭示了该系统对大脑健康的重要性——健康的大脑不仅需要聪明的神经元,更需要畅通的“排污网络”。更重要的是,位于大脑外侧的淋巴管更容易靶向,这为大脑疾病的治疗开辟了新方向。
论文链接:
1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00210-7
2. https://www.nature.com/articles/nature14432
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