Cancer Discov：CD28共刺激可提高CAR-NK细胞的持久性和抗肿瘤活性

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，在表达靶向CD70+癌症的脐带血衍生嵌合抗原受体（CAR）的自然杀伤细胞（CAR-NK）中加入CD28共刺激，能显著增强CAR-NK细胞的抗肿瘤疗效和长期细胞毒性。这表明在血癌和实体瘤的临床前模型中，添加CD28（成熟NK细胞中通常不存在的主要存在于T细胞中的共刺激分子）可以增强CAR-NK的功能，这表明未来的NK细胞疗法应该考虑采用这种基因改造方法。相关研究结果于2024年6月20日在线发表在Cancer Discovery期刊上，论文标题为“CD28 costimulation augments CAR signaling in NK cells via the LCK/CD3Z/ZAP70 signaling axis”。

论文通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心干细胞移植与细胞疗法教授Katayoun Rezvani博士说，“基于NK细胞治疗癌症的先天抗肿瘤活性以及CD70作为靶抗原的潜力，CD70靶向CAR-NK细胞有望成为许多实体瘤的有效治疗手段。在探索了多种共刺激分子后，我们发现添加 CD28 是提高CAR-NK细胞持久性和疗效的一种值得采用的方法，这表明有可能取得很好的疗效。”

CD70表达已被证实有助于肿瘤进展和免疫逃避，使其成为CAR-NK细胞疗法的理想靶点。因此，Rezvani实验室首席研究科学家 Sunil Acharya 博士等人试图改造和优化 CD70 靶向 CAR-NK细胞，将其用作癌症细胞疗法。

为了实现这一点，他们在 CAR-NK 细胞中整合了 CD70 的天然受体 CD27，以结合 CD70⁺癌细胞。他们还评估了与CD3ζ配对的多种共刺激分子，包括CD28，以增强CAR-NK细胞的活性。最后，根据先前的研究结果，这些CAR-NK细胞还包括IL-15以提高NK细胞的持久性，以及作为安全开关的iC9。

含 CD28 的 CD70靶向CAR-NK 细胞在体外和多种血液肿瘤和实体瘤模型中对 CD70⁺ 肿瘤细胞表现出了很高的细胞毒性。CD28 始终是所测试的顶级共刺激调控分子之一。经过仔细研究，这些作者发现 CD28 激活了CAR-NK 细胞中涉及 LCK、CD3ζ 和 ZAP70 的关键信号通路，从而增强了它们的抗肿瘤活性。

基于这些结果，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员启动了首次人体 I/II 期临床研究，以评估带有 C28 的 CAR-NK 细胞对 CD70⁺ 血液恶性肿瘤和实体瘤患者的安全性和有效性。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Sunil Acharya et al. CD28 costimulation augments CAR signaling in NK cells via the LCK/CD3Z/ZAP70 signaling axis. Cancer Discovery, 2024, doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0096.