JCI：科学家发现，不改变tau病理，也可修复突触可塑性，改善痴呆相关记忆缺陷

近期，美国巴克老龄化研究所的Tara E. Tracy团队发表了一篇文章，她们就没有执着于有毒tau蛋白的清除，而是另辟蹊径，找到了一种可以改善tau蛋白病相关记忆缺陷的方法。

他们发现，大脑中一种与记忆相关的蛋白KIBRA水平的降低和脑脊液中KIBRA水平的升高与tau蛋白病患者疾病的严重程度和认知障碍有关。

随后，研究人员利用C-末端KIBRA截短蛋白（CT-KIBRA），在未改变tau病理的情况下，成功修复了tau蛋白病小鼠突触的可塑性，并改善了小鼠的记忆缺陷。

研究发表在The Journal of Clinical Investigation上[1]。

论文首页截图

KIBRA是一种由WWC1 基因编码的突触后蛋白，具有单核苷酸多态性。同时，作为神经元细胞骨架的一部分，KIBRA也是海马长时程增强（LTP）和记忆形成的基础，在调节突触信号传导方面发挥着关键作用。

事实上，早在2020年，Tara E. Tracy团队就发现，重症AD患者大脑中会出现KIBRA水平降低的现象，这一现象与异常增高的乙酰化tau蛋白有关。而KIBRA水平降低会破坏突触后肌动蛋白重塑，最终导致突触功能障碍和认知功能下降。

在本研究中，研究人员先是选取了两种典型tau蛋白病（AD和皮克氏病）患者的脑均浆进行了免疫印记分析，结果同样发现，大脑中KIBRA水平下降与高乙酰化的tau和过度磷酸化的tau有关。

接下来，研究人员想知道，KIBRA水平与tau蛋白病患者认知功能之间的关系。在分析了12例tau蛋白病患者的整体临床痴呆评分（CDR，分数越大，认知障碍越严重）结果后，研究人员发现，与CDR评分0-1分的患者相比，CDR评分2-3分的患者大脑KIBRA水平明显更低。

随后，研究人员又量化了10例AD患者和15例认知功能正常的参与者脑脊液中的KIBRA水平，并将KIBRA水平与脑脊液中p-tau181水平进行了比较。

结果发现，脑脊液中KIBRA水平和p-tau181水平呈正相关，但与脑脊液中Aβ40/42水平无关，这说明，脑脊液中KIBRA水平升高主要与tau病理有关。

脑脊液中KIBRA水平和p-tau181水平之间的关系

进一步，研究人员利用简易精神状态检查量表（MMSE，评分越低，认知越差）评估了脑脊液中KIBRA水平与患者认知功能之间的关系。结果发现，脑脊液中的KIBRA水平与MMSE评分呈显著负相关。

以上结果表明，大脑中KIBRA水平的降低和脑脊液中KIBRA水平的升高与tau蛋白病患者疾病的严重程度和认知障碍以及tau病理有关。

根据上述结论，研究人员想知道提高KIBRA的表达是否可以减少有毒性tau蛋白的积累，并改善小鼠的认知障碍。

根据KIBRA功能域的不同，研究人员构建了一个仅包含WW结构域的NT-KIBRA截短蛋白，以及一个可以与蛋白激酶家族成员PKMζ相互作用的CT-KIBRA截短蛋白。

正常情况下，LTP通过将AMPA型谷氨酸受体（AMPAR）募集到突触后棘来增强突触可塑性。本研究通过化学诱导LTP后发现，在表达人tau蛋白病相关基因（TauKQ）的神经元中，AMPAR募集受到了阻碍，而在将CT-KIBRA与TauKQ一起转染后，这一阻碍又被成功解除，NT-KIBRA则做不到这一点。

CT-KIBRA与TauKQ一起转染后，AMPAR募集恢复，白色箭头指向AMPAR

同样，在tau蛋白病小鼠模型（tauKQhigh）中，研究人员也观察到，立体定位注射表达CT-KIBRA的慢病毒后，老年tauKQhigh小鼠的模式分离记忆缺陷以及空间学习和记忆能力均得到明显改善。不过，CT-KIBRA并不会阻止或减少有毒tau蛋白的积累。

部分测试结果

机制上，研究人员发现，CT-KIBRA主要是通过与PKMζ相互作用来维持LTP，后者会通过募集AMPAR恢复突触可塑性。

研究机制图

总之，该研究发现KIBRA可以在不改变tau病理的情况下，修复了tau蛋白病小鼠突触的可塑性，并改善了小鼠的记忆缺陷。本文作者表示，减少有毒tau蛋白固然重要，但修复突触功能、改善记忆缺陷，对于当下正困于tau蛋白病的患者而言，同样重要。