Redox Biology：四川大学的研究者们揭示了一种重要的铁死亡调节蛋白OGlcN酰化

铁代谢、铁死亡和肿瘤发生之间错综复杂的相互作用最近在癌症生物学中引起了极大的关注。铁是一种重要的微量营养素，是包括氧气运输、DNA复制和氧化还原反应在内的各种生物过程的枢纽。细胞内铁稳态的破坏被认为与癌症的发生有关，因为它们有可能损害细胞功能并促进细胞死亡。

值得注意的是，铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞死亡(PCD)形式，其特征是活性氧物种(ROS)的积聚。铁络合剂和亲脂性抗氧化剂可以抵消这种积累。谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx4)活性的降低和细胞内谷胱甘肽(GSH)的减少阻止了过氧化脂质的分解，启动了Fe²⁺中的Fenton反应产生脂质ROS。

铁代谢、含磷脂的多不饱和脂肪酸(PUFA-PL)合成和线粒体代谢是铁下垂发生的先决条件。其中，铁代谢的关键作用在于协调铁的吸收、储存、利用和外排等过程。转铁蛋白受体(TFRC)是铁摄取的核心调节因子，对铁摄取的受体调节机制起着重要的调节作用，对铁死亡的发生起着不可或缺的作用。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103182

近日，来自四川大学的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“O-GlcNAcylation regulates the stability of transferrin receptor (TFRC) to control the ferroptosis in hepatocellular carcinoma cells”的文章，该研究揭示了O-GlcN酰化调节转铁蛋白受体(TFRC)的稳定性以控制肝癌细胞的铁死亡。

铁死亡是一种铁依赖的细胞程序性死亡(PCD)，由脂质过氧化堆积强化。转铁蛋白受体(TFRC)是铁下垂的标志性蛋白之一，在肝细胞癌中大量表达。然而，TFRC的翻译后修饰(PTM)和铁性下垂调节的潜在机制仍然知之甚少。

TFRC在肝癌细胞铁死亡中起着至关重要的作用

图片来源:https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103182

在本研究中，研究者发现TFRC经历了O-GlcN酰化，影响了Erastin诱导的肝细胞铁下垂的敏感性。进一步的机制研究发现，Erastin可以触发丝氨酸687(Ser687)上TFRC的去O-GlcN酰化，从而减少泛素E3连接酶膜相关环CH8(MARCH8)的结合，减少赖氨酸665(Lys665)上的多泛素化，从而增强TFRC的稳定性，有利于不稳定的铁积累。

因此，本研究结果报道了铁死亡的一个重要调节蛋白OGlcN酰化，并揭示了一个有趣的机制，即肝癌铁死亡是由铁代谢途径控制的。

MD模拟和靶向突变表明Ser687O-GlcN酰化减少了TFRC和MARCH8之间的相互作用

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综上所述，本研究揭示了TFRC翻译后修饰的一种新机制。TFRC O-GlcN酰化是调控肝癌细胞铁代谢和铁性死亡敏感性的关键因子。研究者期望这些结果可能有助于填补关于肝癌中铁死亡的一个重要空白，并从O-GlcNacylation提供一个创新的视角，将TFRC作为一种有前途的新的肝癌治疗策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Xunyu Zhou et al. O-GlcNAcylation regulates the stability of transferrin receptor (TFRC) to control the ferroptosis in hepatocellular carcinoma cells. Redox Biol. 2024 May 8:73:103182. doi: 10.1016/j.redox.2024.103182.