Nature：从结构上揭示人类剪接体激活机制

在一项新的研究中，来自德国马克斯普朗克多学科科学研究所的研究人员通过使用最先进的显微镜几乎在原子水平上观察分子，发现了在我们细胞内运作的最重要和最复杂的“纳米机器人”之一的内部运作情况。他们的研究揭示了开启细胞中的一种称为剪接体（spliceosome）的纳米机器人的关键步骤，其中剪接体是一种让细胞能够构建复杂蛋白的蛋白复合物。通过详细揭示剪接体是如何被激活的，他们认为这一发现可能为更有效地设计靶向它的癌症药物铺平道路。相关研究结果发表在2023年5月25日的Nature期刊上，论文标题为“Structural basis of catalytic activation in human splicing”。

先进的显微镜

这些作者采用先进的生化方法和低温电镜（cryo-EM）方法，对人细胞中的剪接体进行了复杂的研究，并回答了长期以来关于它如何工作的问题。

剪接体的运作就像一个纳米机器人，处理RNA---经DNA转录而来的遗传指令，这是细胞构建复杂蛋白的一个关键步骤。在称为解旋酶（helicase）的分子马达的推动下，剪接体切割和改变RNA代码，以增加遗传指令的复杂性，这样就可以从有限数量的基因中制造出许多不同的蛋白。这个过程被称为剪接。剪接解释了为什么只有大约2万个基因的人类能够产生数十万种不同的蛋白。它也可能是为什么人类与果蝇的基因数量相似，但却能有如此大的差异的一个关键原因。

癌症的标志

剪接体中的突变是癌症的一个标志---它们促成了异常蛋白的产生，助长了肿瘤的生长或使防止癌症的蛋白失去活性。

这些作者使用低温电镜研究了剪接体，包括快速冷冻剪接体，并用电子轰击它们，以获得其分子结构的三维重建，分辨率几乎达到原子级。

他们还采用了先进的生物化学工程方法来捕捉处于激活状态的剪接体---这是一个前所未有的壮举。这使他们能够剖析发生在剪接体中的精确分子机制，就像工程师拆开发动机一样，但却是在亚显微尺度上。

特别令人感兴趣的是一种称为SF3B1的核心剪接体亚基，它对剪接体的激活至关重要。SF3B1是癌症中突变最多的剪接体基因，特别是在白血病、葡萄膜黑色素瘤以及胰腺癌和前列腺癌中。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06049-w。

这些作者发现，两种分子马达重塑了SF3B1，并在这样做时启动了剪接。首先，他们发现一种叫做PRP2的分子马达与SF3B1相互作用，并以一种全新的方式发挥作用，而不是作为以前认为的参与剪接的解旋酶发挥作用。PRP2不是停留在剪接体的外部，而是沿着被处理的RNA链“行走”，一直到剪接体的核心，在行走过程中重新排列剪接体的结构，帮助剪接体进入活性状态。他们认为，其他解旋酶也可能以这种新的、意想不到的方式工作。其次，他们发现另一种名为Aquarius的分子马达也作用于SF3B1，对激活剪接体至关重要。

这些发现代表了我们对剪接体以及它如何被解旋酶激活的理解有了根本性的进展。论文通讯作者、马克斯普朗克多学科科学研究所的Vlad Pena教授说，“剪接体是一种复杂的纳米机器人，它使用分子马达来处理遗传信息。这些信息被传递并形成构建蛋白的指令。我们使用一种新的工程技术来揭示启动剪接体需要两种不同的分子马达---PRP2和Aquarius---的帮助。这是我们在了解剪接体及其分子马达如何运作方面的一个突破性发现。剪接在癌症中经常失调，我们希望我们的研究工作将激发新的研究，这将有助于设计能够靶向剪接过程的新癌症药物。”

新发现可能为更好的癌症药物铺平道路

英国伦敦癌症研究所首席执行官Kristian Helin教授说，“这些令人兴奋的发现代表着我们对细胞中最重要和最复杂的分子机制之一的理解有了根本性的进展。剪接体不仅使复杂的生命得以存在，而且当它出错时，它可以构建出有助于促进或维持癌症的蛋白。通过阐明激活剪接体的逐步过程，这项研究可能为更好的癌症药物以控制它在癌细胞内的运作方式铺平道路。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jana Schmitzová et al. Structural basis of catalytic activation in human splicing. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06049-w.