Cell：清华程功团队发现皮肤共生菌在促进蚊虫叮咬蚊媒病毒感染宿主方面的关键作用

在这项新研究中，研究人员建立了两套经典的行为学装置 (三笼嗅觉测定装置、双臂嗅觉测定装置)，发现登革病毒和寨卡病毒感染的小鼠明显更加吸引埃及伊蚊及白纹伊蚊。随后，研究者对病毒感染小鼠的体温、二氧化碳释放及挥发性气味进行分析，发现宿主气味的改变是导致感染宿主吸引蚊虫的决定性因素。进一步研究结果显示，小鼠在蚊媒病毒感染后，可大量释放一种挥发性小分子——苯乙酮 (Acetophenone)，苯乙酮可有效激活蚊虫的嗅觉神经系统，增强蚊虫对感染小鼠的行为趋向。

随后，研究人员收集了登革热患者及健康志愿者的气味，发现登革热患者的气味对埃及伊蚊表现出更强的吸引力。并且，登革热患者的气味中，苯乙酮含量也显著高于健康志愿者。研究人员将不同浓度的苯乙酮涂抹于人体手臂进行蚊虫行为学验证，发现增加人体气味中的苯乙酮含量可显著吸引蚊虫。以上试验说明，登革热患者由于释放大量苯乙酮改变自身气味，大幅提高了对蚊虫的吸引力，吸引蚊虫叮咬，加快病毒传播 (图2)。

研究人员发现，人体或动物释放的苯乙酮主要来源于体表的皮肤共生微生物，它是一种典型的细菌代谢产物。在去除皮肤共生微生物后，感染小鼠就会失去对蚊虫更强的吸引作用。进一步研究显示，登革病毒及寨卡病毒感染可导致宿主皮肤表面芽孢杆菌属 (Bacillus spp.) 细菌的丰度明显上升，而皮肤芽孢杆菌具有代谢产生大量苯乙酮的能力。

至此，研究人员揭示了蚊媒病毒感染者吸引蚊虫叮咬的原因：病毒感染提高了人体皮肤中特定细菌的比例，显著提高了感染者的苯乙酮释放能力，从而明显提高了蚊虫对感染宿主的行为趋向 (图2)。

随后，研究者对病毒感染小鼠及非感染小鼠的皮肤组织进行RNA-Seq测序分析。其中Resistin-like molecule-alpha (RELM-alpha) 基因在感染宿主皮肤中显著下调 (20-100倍，RNA-Seq)。RELM-alpha是一种抗菌肽，在人类 (RETN，RELM-alpha同源蛋白) 及哺乳动物的皮肤角质细胞及皮脂腺细胞中特异表达，是决定宿主皮肤微生物稳态的主要免疫因子。进一步研究结果显示，RELM-alpha及RETN可高效抑制多种皮肤芽孢杆菌的增殖。以上研究说明，登革病毒和寨卡病毒感染可通过抑制宿主皮肤中RELM-alpha/RETN的表达，使得原本被抑制的皮肤芽孢杆菌过量增殖，导致感染宿主的苯乙酮释放。

前期研究结果显示，RELM-alpha/RETN的表达受到视黄酸信号通路 (Retinoic Acid Receptor signaling, RAR signaling) 的调控。向动物饲喂维生素A衍生物可通过激活RAR通路，诱导RELM-alpha/RETN的表达。我们研究结果显示，向登革病毒及寨卡病毒感染小鼠体内饲喂一种维生素A衍生物，异维甲酸 (isotretinoin，一种临床广泛使用的皮肤病治疗药物)，可有效恢复感染小鼠皮肤中RELM-alpha的表达，通过抑制感染宿主皮肤中芽孢杆菌的增殖，抑制感染宿主释放苯乙酮。因此，在感染宿主口服异维甲酸后，蚊虫无法通过宿主的苯乙酮来定位和发现感染宿主，从而阻断病毒的传播循环。

根据以上发现，研究团队提出一种防治蚊媒病毒传染病的新策略：在登革热及寨卡热等蚊媒病毒传染病流行的疫区，可对感染者广泛补充维生素A或相关药物，重塑感染者皮肤微生物挥发的气味，大幅降低蚊媒病毒传播循环效率，有效防止蚊虫携带并传播病毒。基于以上发现，可对特定感染人群补充维生素A或相关药物，避免蚊媒病毒传染病的大规模传播流行。