Neuron ：科学家揭秘轴突变性的新机制
来源：生物谷 2021-03-27 17:28
轴突变性 (axon degeneration) 是许多神经退化型疾病的早期症状。停止或减缓这一过程被认为是一个有效的途径以治疗神经退化型疾病， 比如阿兹海默症，帕金森综合症。经过科学家一个世纪的努力，调控神经退化的生物机制逐渐变清晰。
Sarm1是一种代谢感受器，由NMN/NAD+比值升高激活，从而触发轴突变性
轴突变性是许多神经退行性疾病的主要病理特征。含无菌α和Toll / IL-1受体基序的1（SARM1）是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）裂解酶，其激活触发轴突破坏。将烟酰胺单核苷酸（NMN）转换为NAD +的生物合成酶NMNAT2的丢失会通过未知机制激活SARM1。
基于此，来自美国密苏里州圣路易斯圣路易斯华盛顿大学医学院发育生物学系的Thomas Ve 教授，带领团队通过使用结构、生化、生物物理和细胞分析，证明SARM1被NMN与NAD +的比例增加激活。并显示两种代谢物竞争结合SARM1的自抑制性N末端重复（ARM）结构域。相关研究成果以“SARM1 is a metabolic sensor activated by an increased NMN/NAD+ ratio to trigger axon degeneration”为题在线发表在《Neuron》杂志上。
在健康的轴突中， SARM1处于不活跃的状态。在这一状态下，NAD+可能占据ARM 结构域上的结合位点，使得ARM结构域维持舒展状态，从而加强与C端TIR结构域的相互作用，进一步迫使TIR结构域彼此分离，抑制蛋白NAD+的水解功能。当损伤引起NMNAT2降解使得轴突中NMN/ NAD+比率升高，NMN取代NAD+，结合在ARM结构域上的相同的位置，导致了ARM结构域舒展状态进一步卷曲，破坏与临近ARM， SAM和TIR结构域之间作用。这使得 C端TIR结构域得到释放，从而允许 TIR结构域集合，开启NAD+水解，最终引起轴突变性。
研究人员进一步研究发现，通过增加NMN与NAD +的比率来激活SARM1，NMN和NAD +竞争与SARM1的自动抑制ARM域的结合，NMN绑定影响SARM1的结构以及损伤诱导的SARM1激活和轴突破坏需要NMN结合。
综上所述，该研究团队报道了在没有配体的情况下与NMN结合的SARM1 ARM域的结构和同八聚体SARM1复合物的结构。并且表明NMN影响SARM1的结构，随后通过诱变证明NMN结合是损伤诱导SARM1激活和轴突破坏所必需的。因此，SARM1是一种代谢传感器，通过裂解残留的NAD +来响应增加的NMN / NAD +比率，从而引起前馈代谢灾难和轴突死亡。
参考文献
1、Figley MD, Gu W, Nanson JD, et al. SARM1 is a metabolic sensor activated by an increased NMN/NAD+ ratio to trigger axon degeneration. Neuron. 2021 Mar 1:S0896-6273(21)00083-0. doi: 10.1016/j.neuron.2021.02.009. Epub ahead of print. PMID: 33657413.
2、Bratkowski M, Xie T, Thayer DA, et al. Structural and Mechanistic Regulation of the Pro-degenerative NAD Hydrolase SARM1. Cell Rep. 2020 Aug 4;32(5):107999. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107999. PMID: 32755591.
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