Microbiome：宿主抗微生物肽通过改变肠道微生物群调节肺部损伤

胎儿的肺部发育是在子宫内氧张力较低的情况下进行的，但在极度早产后，即使没有经常需要的长时间补充氧气，小婴儿尚未发育完全的肺部也会经历高得多的氧张力。这会对新生儿肺部的结构和功能产生众所周知的灾难性影响，导致高危早产儿出现支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia）这一严重的肺部疾病。

在一项新的研究中，来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员利用一种新生小鼠模型发现，肠道微生物群（intestinal microbiota）的变化导致了这种危险的肺部损伤。发生这种变化的原因是，新生小鼠在出生后第三天到第十四天期间超生理氧暴露为 85%（正常情况下为 21%），这抑制了小肠中正常的宿主抗微生物肽（antimicrobial peptide）的表达。相关研究结果于2023年10月16日发表在Microbiome期刊上，论文标题为“Antimicrobial peptides modulate lung injury by altering the intestinal microbiota”。

众所周知，抗微生物肽在通过宿主防御微生物在调节肠道微生物群方面发挥着关键作用。这些由肠道细胞产生的抗微生物肽具有广泛的抗菌活性，可杀死或抑制细菌、真菌和病毒的生长。

将新生小鼠暴露在超生理氧环境中会导致抗微生物肽减少，而这一新发现反过来又会改变新生小鼠肠道微生物群的组成，包括在小肠回肠末端测量到的葡萄球菌属细菌丰度增加，而小肠回肠末端是早产儿最容易受到肠道微生物组介导的坏死性小肠结肠炎影响的地方。

值得注意的是，当阿拉巴马大学伯明翰分校儿科系新生儿科的Kent Willis医学博士和Tamás Jilling博士领导的一个研究团队给暴露在超生理氧环境中的新生小鼠补充溶菌酶（lysozyme）时，增加的膳食溶菌酶有力地改变了回肠微生物组，缓解了暴露在高氧环境中后葡萄球菌的增加。溶菌酶是肠道产生的最常见的抗微生物肽，在母乳中的表达量也很高。

膳食溶菌酶增加的功能性结果是减少了肺部损伤，包括改善了新生小鼠暴露于高氧后的肺部结构和功能。膳食溶菌酶还通过一种明显的前馈机制（feed-forward mechanism）增加了回肠中多种抗微生物肽的基因表达，包括小鼠溶菌酶 Lyz1 基因的表达增加了 2.4 倍。

在高氧暴露的肠道类器官中，抗微生物肽的表达减少。图片来自Microbiome, 2023, doi:10.1186/s40168-023-01673-0。

为了测试超生理氧是否会直接抑制肠上皮细胞产生抗微生物肽，哈佛医学院波士顿儿童医院儿科新生儿医学部的合作者们在Amy O'Connell博士的领导下培育出肠道类器官，并将它们暴露在高氧张力（95% 氧气）或正常氧张力（21%）环境中 24 小时。肠道类器官是一种自组织的三维结构，由肠细胞衍生而来并在体外生长，以模拟原始肠道组织的行为。

在暴露于超生理氧后，这些肠道类器官显示出抗微生物肽基因的抑制，这与暴露于高氧的小鼠肠道中的变化相似。

Willis说，“总之，我们描述了一个由肠道抗微生物肽表达驱动的肠道微生物群介导的肠道-肺部轴，它影响着高氧诱导的肺部损伤。这些小鼠和肠道类器官实验表明，抗微生物肽的表达是调节肠道微生物群和肺部损伤反应的潜在治疗靶标。这些结果对新生儿护理中支气管肺发育不良高风险早产儿的临床管理具有重要意义。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Ahmed Abdelgawad et al. Antimicrobial peptides modulate lung injury by altering the intestinal microbiota. Microbiome, 2023, doi:10.1186/s40168-023-01673-0.

2. Antimicrobial peptides modulate lung injury by altering the intestinal microbiota
https://www.uab.edu/news/research/item/13823-antimicrobial-peptides-modulate-lung-injury-by-altering-the-intestinal-microbiota