Nat Cancer：科学家破解乳腺癌耐药新机制——γδ T细胞与巨噬细胞的“共谋”

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，尤其在激素受体阳性（HR+）且HER2阴性（HER2−）的亚型中占据了约70%的比例。尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为晚期HR⁺HER2⁻乳腺癌的一线标准治疗方案，但耐药问题依然严峻。据统计，超过一半的患者在接受CDK4/6抑制剂治疗后会出现疾病进展，导致治疗失败和生存期缩短。因此，揭示其耐药机制并寻找有效的干预策略成为了当前肿瘤免疫治疗领域的热点与难点。

近年来，肿瘤微环境（TME）在肿瘤进展和治疗反应中的作用日益受到关注，尤其是免疫细胞，如γδ T细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等，在调控肿瘤免疫逃逸和治疗耐药中扮演着关键角色。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“IL-17A-secreting γδ T cells promote resistance to CDK4/CDK6 inhibitors in HR⁺HER2⁻ breast cancer via CX3CR1⁺ macrophages”的研究报告中，来自威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究深入探讨了CDK4/6抑制剂治疗HR⁺HER2⁻乳腺癌过程中γδ T细胞是如何通过分泌IL-17A来诱导巨噬细胞向免疫抑制型CX3CR1⁺表型极化从而促进治疗耐药发生的。

文章中，研究人员首次系统性地揭示了在CDK4/6抑制剂治疗HR⁺HER2⁻乳腺癌过程中γδ T细胞与CX3CR1⁺巨噬细胞之间的免疫调控轴，并明确了其在治疗耐药中的关键作用，同时还提出了通过放疗或靶向干预该轴以增强治疗效果的潜在策略。研究人员采用了多种实验模型和技术手段，首先他们构建了一个高度模拟人类HR⁺HER2⁻乳腺癌的免疫健全小鼠模型（M/D模型），通过给予孕激素和致癌物诱导乳腺肿瘤形成；该模型不仅保留了HR表达还对CDK4/6抑制剂敏感，适合研究免疫微环境对治疗反应的影响。在实验设计上，研究人员分别给予小鼠不同的治疗方案，包括CDK4/6抑制剂（palbociclib）联合内分泌治疗（tamoxifen）、放疗（RT）及联合免疫检查点抑制剂（anti-PD-1）。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）、流式细胞术、免疫组化、ELISA等技术系统分析了肿瘤组织中免疫细胞亚群的动态变化及其功能状态。

对CDK4/CDK6抑制剂的耐药与M/D驱动型乳腺癌中CX3CR1⁺巨噬细胞的积累有关

实验结果表明，当进行CDK4/6抑制剂治疗后，肿瘤组织中γδ T细胞会显著增加且这些细胞能高表达IL-17A。进一步研究发现，IL-17A的分泌与CCL2的上调密切相关，CCL2通过其受体CCR2招募γδ T细胞进入肿瘤组织。值得注意的是，这些γδ T细胞对缺氧环境极为敏感，而放疗活能通过诱导肿瘤局部缺氧从而抑制CCL2的分泌并能阻止γδ T细胞的浸润。

此外，研究人员还发现，γδ T细胞分泌的IL-17A能诱导肿瘤相关巨噬细胞向CX3CR1⁺表型极化，这类巨噬细胞具有强烈的免疫抑制功能，其能抑制CD8⁺ T细胞的活性从而削弱抗肿瘤免疫反应。通过阻断IL-17A、γδ T细胞或CX3CR1⁺巨噬细胞的功能均可显著增强CDK4/6抑制剂的疗效并延长小鼠的生存期。在人类样本中，研究者也观察到了类似的现象，在多个HR⁺HER2⁻乳腺癌患者队列中，肿瘤组织中γδ T细胞和CX3CR1⁺巨噬细胞的浸润水平与疾病进展和不良预后显著相关；尤其是在接受CDK4/6抑制剂治疗的患者中，外周血中γδ T细胞数量和CCL2水平的升高与较短的无进展生存期密切相关。

本研究不仅揭示了CDK4/6抑制剂治疗HR⁺HER2⁻乳腺癌过程中一条全新的免疫耐药机制，即“CCL2-γδ T细胞-IL-17A-CX3CR1⁺巨噬细胞”轴，研究人员还提出了多种可行的干预策略，包括放疗、IL-17A中和抗体、CSF1R抑制剂等，这些发现为临床上克服CDK4/6抑制剂耐药提供了理论依据和实验基础。更重要的是，该研究还强调了肿瘤微环境中免疫细胞间复杂的相互作用，提示研究人员在设计联合治疗方案时应充分考虑免疫调控网络的动态变化。

未来围绕该免疫轴的靶向治疗有望为HR⁺HER2⁻乳腺癌患者带来新的希望，尤其是对那些对现有治疗反应不佳的患者群体。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Petroni, G., Galassi, C., Gouin, K.H. et al. IL-17A-secreting γδ T cells promote resistance to CDK4/CDK6 inhibitors in HR+HER2− breast cancer via CX3CR1+ macrophages. Nat Cancer (2025). doi：10.1038/s43018-025-01007-z