两篇Nature：深入阐明ALK受体的结构或有望帮助开发出新型癌症疗法

2021年11月30日 讯 /生物谷BIOON/ --一种称之为间变性淋巴瘤激酶（ALK，anaplastic lymphoma kinase）的分子是多种癌症的驱动子，包括小儿神经母细胞瘤、B细胞淋巴瘤和成肌纤维细胞瘤；但多年来，关于该分子在机体中扮演的角色，如何发生相互作用，研究人员并不清楚。近日，两篇均发表在国际杂志Nature上题为“Structural basis for ligand reception by anaplastic lymphoma kinase”和“Mechanism for the activation of the anaplastic lymphoma kinase receptor”的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究揭示了ALK分子的结构，相关研究货位开发新型癌症疗法提供了新的路径。

ALK分子配体结合域的结构类似于具有三个不同区域的蛋白质自拍杆。

图片来源：Yale University

ALK分子是一种主要存在于大脑和中枢神经系统中的受体分子，其位于细胞膜上并会对与其结合的其它分子产生反应；几十年来，ALK被描述为一种孤儿受体，因为其配体（或与其结合并激活ALK的物质）研究者并不清楚，直到2015年研究人员才揭开了其中的谜团，这一发现是人类理解该受体以及其在机体中扮演角色重要一步。研究者表示，这或许代表了一项研究上的飞跃；为了靶向作用这样的受体进行治疗，我们就需要知道如何去阻断或刺激它，除非知道其具体结构，否则就无法做到这一点。

受体是机体给特定细胞或组织发送信号或信息的方式之一，其会对特性物质做出反应，一旦这些物质吸附到受体上，其就会引起某些行动，受体能被激活或失活，而这种行动会对受体所在的细胞产生一些影响。研究者Daryl Klein表示，我们利用X-射线晶体衍射学技术来观察ALK的与其它分子结合的部分，在该技术的帮助下我们就能够清楚观察到其结构。研究者指出，他们所观察到的出乎意料的区域是由甘氨酸组成的，甘氨酸是一种蛋白质的基本组件。该区域是受体的一个及其坚硬和稳定的部分，其在细胞膜内的ALK的整体定位过程中扮演着关键角色；受体这一部分的突变或与癌症发生相关，而且理解这些突变对受体结构和功能的影响或许对于理解癌症发生非常重要。

文章中，研究者观察到ALK如何在与配体结合后进行激活，具体而言，他们发现了两个与配体结合的ALK受体能聚合在一起，每个受体都会抓住另一个受体的另一侧，这两种分子的连接结构称之为二聚体，一旦两个ALK分子形成二聚体，受体就会被激活。这一发现就使得研究者提出了另一个问题，即当受体处于开启状态但不应该被激活时（比如癌症发生时），我们如何才能使其失活？利用两种能与ALK相互作用的抗体，研究者Klein等人就能够做到这一点，研究者揭示了这些抗体是如何干扰ALK功能的，一种是阻断配体与ALK的结合，另一种则是预防ALK受体聚集在一起并激活。

这些研究信息或有望帮助研究人员开发新型癌症疗法，事实上，他们目前正在研究利用这种结构来开发新型的治疗性手段，研究者并不确切他们要如何操作来防止ALK的激活。研究人员利用额外的方法评估了ALK的结构，通过X-射线晶体学、低温电镜和核磁共振光谱法进行研究后发现了ALK的原子细节以及其是如何被天然配体所激活的。通过这些技术，研究人员发现，ALK拥有一种不寻常的结构，其具有在同一个家族中其它受体所没有的特征，甚至在细胞膜内的定位也与其它受体不同。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04140-8

这些受体位于细胞表面，其不像大多数受体那样垂直于细胞，这种定位就会导致配体与受体和细胞表面同时发生相互作用，在任何配体-受体相互作用中，这一点此前研究人员并未坚果。基于对ALK的理解，研究者Schlessinger目前正在研究另一个谜题，即配体，我们对其作用机制并不清楚，其就好像受体一样，在癌症发生过程中也扮演着重要角色，同时其还在代谢性疾病中发挥着重要作用，而这些过程又是如何联系在一起的，研究者并不清楚。除了能开发新型疗法外，研究人员目前正在进行深入研究来理解ALK的突变是如何导致癌症发生的，他们也希望阐明为何ALK的配体在脊椎动物和无脊椎动物中所发挥的作用不同。

为何在无脊椎动物和脊椎动物中会存在不同的配体，而受体自身却基本相同呢？研究者认为，在脊椎动物机体中一定存在着巨大的进化压力，如果要从头开始的话，研究者认为这或许就是很多故事发生的关键所在，而答案也将会揭露出一些相当有趣的东西。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Reshetnyak, A.V., Rossi, P., Myasnikov, A.G. et al. Mechanism for the activation of the anaplastic lymphoma kinase receptor. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-04140-8

Li, T., Stayrook, S.E., Tsutsui, Y. et al. Structural basis for ligand reception by anaplastic lymphoma kinase. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-04141-7