MC：西安交大/哈佛团队发现调节STING通路增强免疫治疗效果的新方法！

环状GMP-AMP合成酶（cGAS）是细胞里的DNA传感器，能够识别细胞质中异常存在的DNA，并触发免疫反应。在癌细胞中，染色体不稳定、基因组重排和突变导致微核产生，微核破裂则会使得DNA暴露于细胞质，cGAS监测到这个异常后启动下游的STING通路，进而促使细胞合成I型干扰素 （IFN）和炎症细胞因子。

利用cGAS-STING信号通路来创造一个促炎肿瘤微环境，能够助力PD-1抑制剂疗法等免疫治疗。因此，如何操纵cGAS-STING信号通路，成为科学家们关注的焦点。

近日，一篇发表在《分子细胞》期刊上的文章，在cGAS身上找到了调控cGAS-STING信号通路的开关。

西安交通大学附属第一医院的李磊和美国哈佛大学医学院的魏文毅合作发现，蛋白质LYPLAL1能够导致cGAS去棕榈酰化，从而损伤cGAS的酶活性。抑制LYPLAL1可以显著增强cGAS介导的免疫反应，提高PD-1抑制剂疗效。

论文首页截图

研究团队首先发现，cGAS棕榈酰化广泛存在于多种类型肿瘤细胞系中，且实验结果表明，棕榈酰化发生在cGAS的半胱氨酸残基上C404/405位点，是cGAS识别DNA和启动免疫信号通路所必需的。抑制棕榈酰化可以降低cGAS的活性，减少其对DNA的响应和IFN的合成。

经筛选，研究团队找到负责将cGAS棕榈酰化的主要棕榈酰转移酶ZDHHC9。敲低人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）表达ZDHHC9能够降低cGAS棕榈酰化，过表达则相反。除了ZDHHC9是必不可少的，其它棕榈酰转移酶如ZDHHC18也在其中起到促进作用。

进一步研究表明，LYPLAL1可以更有效地减少ZDHHC9介导的cGAS棕榈酰化，敲除LYPLAL1表达或使用低毒性的LYPLAL1小分子抑制剂（LYPLAL1-IN-1）处理肿瘤细胞，可以显著增加cGAS棕榈酰化水平。

从机制上看，棕榈酰化/去棕榈酰化不影响cGAS的表达，而是通过影响其二聚化来调控活性。棕榈酰化有助于cGAS发生二聚化从而激活，增强与暴露于细胞质中的DNA结合的能力，启动cGAS-STING通路介导的免疫反应；LYPLAL1导致cGAS去棕榈酰化则会几乎消除cGAS的二聚化，阻碍cGAS识别细胞质中异常存在的DNA，抑制IFN的合成。

机制图

在乳腺癌小鼠模型实验中，与野生型荷瘤小鼠相比，LYPLAL1表达缺失的荷瘤小鼠死亡率下降，与IFN-γ合成、抗原加工和提呈、NF-κB信号通路等免疫反应相关的基因表达水平上调。

与小鼠实验结果相符，研究团队基于4组乳腺癌患者队列的数据以及TCGA数据库分析发现， LYPLAL1表达水平与患者体内IFN信号通路活性呈负相关。

这些意味着，LYPLAL1能够抑制cGAS介导的免疫反应。

  LYPLAL1表达水平与免疫反应活性相关

另外，LYPLAL1可调控肿瘤细胞表达PD-L1。

之前的研究结果显示，cGAS-STING信号通路激活可以上调肿瘤细胞中PD-L1的表达。在这里，研究团队利用体外实验观察到，LYPLAL1抑制剂通过激活cGAS的活性，能够显著提升肿瘤细胞中PD-L1表达水平。65个乳腺癌患者组织样本分析结果同样证实，PD-L1水平与LYPLAL1水平呈负相关。

最后，研究团队使用PD-1抑制剂治疗乳腺癌小鼠。结果发现，PD-1抑制剂在野生型荷瘤小鼠中治疗效果一般，生存率为33.3%（5/15）。相比之下，LYPLAL1被敲除的小鼠肿瘤生长得到缓解，生存率提升至55.3%（8/15），且肿瘤中浸润CD8+T细胞显著增加。

  LYPLAL1表达缺失与PD-1抑制剂具有协同治疗效果

cGAS-STING信号通路的激活可增强肿瘤免疫原性，从而增强对免疫检查点阻断剂的反应，其中，靶向激活STING的策略已经在辅助PD-1/PD-L1抑制剂疗法方面显示出良好的疗效。此次，李磊和魏文毅等人提供了新的见解，揭示LYPLAL1通过使cGAS去棕榈酰化来调控cGAS-STING信号通路的激活状态， LYPLAL1缺失可以通过提高PD-L1表达水平和抗肿瘤免疫信号通路活性的方式，增强PD-1抑制剂治疗的疗效。