Cell Rep：突变的特殊基因或有望帮助开发治疗胶质瘤患者的新型疗法

2022年1月29日 讯 /生物谷BIOON/ --ATRX是一种染色质重塑蛋白，其在携带H3F3A突变的小儿胶质母细胞瘤（GBM）和异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变的2/3级成人胶质瘤中会反复发生突变，此前研究结果表明，ATRX缺失的GBM细胞会表现出对辐射的敏感性增强，但其背后的病因研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“ATRX loss in glioma results in dysregulation of cell-cycle phase transition and ATM inhibitor radio-sensitization”的研究报告中，来自密歇根大学罗杰尔癌症中心等机构的科学家们通过研究发现，一种突变的基因或许会影响年轻人大脑中肿瘤细胞的生长，这或许揭示了一种对新型疗法的敏感性，相关研究结果或有望帮助研究人员开发新型有效的疗法来治疗携带这种该基因突变的胶质母细胞瘤患者。

该图像显示了血管和细胞核，并描绘了血脑屏障。

图片来源：Emily Wyatt, Mark Davis

编码蛋白的基因ATRX在略高于一半的高级别胶质瘤年轻患者中会发生突变，最常见于青少年和40岁及以下的成年人。尽管有些研究揭示了为何ATRX会在胶质瘤中发生突变，然而还存在很多相关问题需要进一步研究解决，而且研究人员并未使用药物来靶向作用这种突变。目前研究人员一直在学习为何这类突变会影响一部分人群以及其如何影响机体对靶向性治疗的反应。

文章中，研究人员深入研究了ATRX突变如何在胶质瘤细胞中运行，以及其如何与ATM抑制剂相互作用，结果发现，携带ATRX突变的胶质细胞瘤中名为检查点激酶1（Chk1）的蛋白的水平和活性均较低，而该蛋白能帮助调节胶质瘤细胞的分裂，当机体中没有充足的Chk1时，机体细胞周期或许就会失调。辐射通常会阻断细胞的循环和分裂，而健康细胞和胶质瘤细胞都会利用这段时间来愈合其受损的DNA，从而维持细胞的强度；但这些检查在ATRX突变的细胞中并不到位，当辐射后，突变的细胞会不断循环且修复DNA的能力也较为有限，这就会使得细胞对辐射的反应更加强烈，但并不是被完全消除。研究人员发现，名为检查点激酶2（Chk2）的另外一种检查点基因或能在Chk1处于沉默状态下发挥“填补”功能，从而促进突变的细胞从某种程度上在辐射中存活。

基于这一知识，研究人员调查了辐射增敏剂（与辐射同时使用的药物）如何与ATRX突变的细胞相互作用并能靶向作用这种独特的生物学特性；此前研究中，研究人员发现，辐射或许是一种治疗携带ATRX突变基因的胶质瘤患者的有效疗法，于是研究者假设，加入另外一种名为ATM抑制剂的辐射增敏剂或许就能防止Chk2补偿失活的Chk1，进而提高小鼠实验室样本中辐射疗法的疗效。研究者Koschmann说道，当我们将ATM抑制剂加入到用于治疗携带突变ATRX的胶质瘤的小鼠的放疗标准过程中时，我们见证了小鼠更长的生存率，其要比仅使用辐射疗法提高小鼠三倍的生存率，研究人员并未在非突变的胶质瘤细胞中观察到这种情况，从基本上来讲，ATM抑制剂会关闭唯一剩下的检查点，而ATRX突变细胞则无法处理这种损害。

研究人员解释道，与机体其它部位的癌细胞类型不同的是，治疗大脑肿瘤的困难在于血脑屏障，仅有大约5%的药物能穿过大脑屏障发挥作用；对于科学家们而言，他们使用ATM抑制剂进行研究主要是围绕如何让药物穿越机体的血脑屏障，研究者非常惊讶地观察到这种药物能很好地进入到机体大脑，并在肿瘤细胞中发挥研究者所需要的作用。

图片来源：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)01720-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721017204%3Fshowall%3Dtrue

对于携带这种突变的胶质瘤患者而言，这类药物本来并不会被考虑的，而有了相关研究数据，研究人员有理由相信在下一轮临床试验中应当对携带这种突变的个体使用这种疗效。目前研究人员正在与这项研究中使用的ATM抑制剂的制造商进行沟通，来分析如何最好地将这些研究发现纳入到临床试验中，目前正在进行的一项试验就是在本文研究中使用AZD1390药物，但其可能排除了最有可能携带ATRX突变的患者群体。

研究者Koschmann解释道，我们希望该临床试验或有望发起另一项临床试验，从而发现对药物反应最佳的患者群体；综上，本文研究结果表明，ATRX缺陷的高级别胶质瘤（HGGs）或能展现出Chk1介导的细胞周期相变的失调，这或许就为靶向作用这种表型的治疗方法的开发提供了新的思路。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Tingting Qin,Brendan Mullan,Ramya Ravindran, et al. ATRX loss in glioma results in dysregulation of cell-cycle phase transition and ATM inhibitor radio-sensitization, Cell Reports (2022). DOI:10.1016/j.celrep.2021.110216