Cell子刊：哈尔滨医科大学刘大斌等发现促进肝细胞癌发生的调控新机制
来源：iNature 2025-12-12 15:45
DHCR24乙酰化可作为连接甾醇合成与肿瘤发生的代谢开关，并强调DHCR24-7-酮胆固醇-p62轴是HCC的潜在治疗靶点。
胆固醇合成失调推动癌症进展，但其在肝细胞癌（HCC）中的具体作用尚不明确。
2025年12月4日，哈尔滨医科大学刘大斌、孟宏学、李水洁、耿峰、黑龙江中医药大学胡晓阳及重庆医科大学Zhao Liuyang共同通讯在Cell Reports （IF=8.1）在线发表题为Post-translational switch of DHCR24 acetylation sustains sterol synthesis and promotes HCC via the 7-ketocholesterol/p62 axis的研究论文。
研究鉴定Lys254处24-脱氢胆固醇还原酶（DHCR24）乙酰化升高是HCC的标志。DHCR24 总蛋白水平及其 K254 位点乙酰化水平均能独立预测患者不良预后。乙酰化修饰可稳定DHCR24蛋白，维持肝脏胆固醇合成，进而促进肿瘤发生。
机制上，DHCR24乙酰化促进7-酮胆固醇的积累，从而上调p62，推动体外和体内的HCC生长。使用美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物厄贝沙坦，通过药理学手段抑制DHCR24的表达及其乙酰化修饰，在异种移植瘤和致癌物诱导的小鼠模型中均能抑制细胞增殖并降低肿瘤负荷，且p62表达下调与抗肿瘤效应呈正相关。
这些研究结果表明，DHCR24乙酰化可作为连接甾醇合成与肿瘤发生的代谢开关，并强调DHCR24-7-酮胆固醇-p62轴是HCC的潜在治疗靶点。
肝癌，尤其是肝细胞癌（HCC），是全球健康面临的重大挑战。除了病毒和基因组驱动因素外，失调的代谢产物和代谢途径对HCC的发病机制也起着关键作用。胆固醇代谢是肝癌最重要的细胞通路之一，具有显著特征。该代谢通路可分支进入甲羟戊酸通路和甾醇合成通路。甲羟戊酸通路基因及中间产物的上调通过多种机制促进肿瘤发生发展。然而，甾醇合成通路在肿瘤发展中的作用仍不明确。
角鲨烯环氧酶（SQLE）作为胆固醇合成中的限速酶，并促进HCC的进展。SQLE驱动的Bloch通路中间体积累会导致代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）和肝癌，提示甾醇合成与肿瘤发生有关。然而，甾醇生物合成与HCC发生之间的直接机制联系尚未明确。
在饮食诱导的MASH相关肝癌中，只有SQLE和7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）相较邻近组织显著上调。DHCR7，一种关键的甾醇酶，会诱导肝脏疾病中的铁凋亡。同样，丙型肝炎病毒诱导DHCR24，以及药物靶向DHCR24抑制肝癌增殖。DHCR24的底物链甾醇可促进MASH 进展，但DHCR24 在肝癌中的作用仍未明确。
图形摘要（摘自Cell Reports ）
DHCR24蛋白及其Lys254乙酰化（K254ac）在HCC中显著升高。乙酰化稳定DHCR24并增强其酶活性。利用肝癌细胞系、肝细胞特异性Dhcr24敲除（KO）小鼠以及AAV8介导的Dhcr24过表达模型，研究证明DHCR24乙酰化维持肝甾醇代谢，并推动HCC的致癌进展。
原文链接：
10.1016/j.celrep.2025.116640
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