ACS Nano：北京大学郑玉峰团队等开发基于纳米材料的避孕方式

近日，北京大学郑玉峰教授与悉尼科技大学 Xiaoxue Xu、国家卫健委生殖健康工程技术研究重点实验室 Bin He 等人在 ACS Nano 期刊发表了题为：Nanostrategy of Targeting at Embryonic Trophoblast Cells Using CuO Nanoparticles for Female Contraception 的研究论文。

该研究开发了一种基于氧化铜纳米颗粒（CuO NP）的女性避孕方式，通过靶向胚胎滋养层细胞实现高安全性且有效的非激素避孕，具有巨大的临床转化潜力。

纳米技术在成功应用于疾病诊断和治疗的纳米医学后，也被应用于避孕。例如，通过连续注射水凝胶和金纳米颗粒（Au NP），可以同时实现输精管的物理堵塞和精子活力的化学抑制。此外，通过对Au NP进行近红外辐照的无创光热加热，可以实现堵塞区域的可逆恢复，提供一种有效且安全可逆的避孕策略。

对于女性避孕，经美国FDA批准用于临床的聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）纳米颗粒被用作纳米载体，通过适当的PLGA降解速率实现雌二醇的可控释放，提供一种温和的避孕方式，副作用较少。这些应用于避孕药的纳米技术在减少传统避孕药的不良反应方面具有很大的潜力。

为了提出一种新的避孕机制，研究团队系统地研究了妊娠过程（如下图所示）。一个顺利的妊娠过程包括受精卵、胚胎滋养层形成、胚胎植入和胚胎生长。

在此基础上，研究团队提出了一种用于女性避孕的新型纳米策略，使用纳米材料诱导胚胎滋养层细胞死亡，以扰乱妊娠过程。滋养层细胞对胚胎生长至关重要，因为它们促进胚胎植入和建立母体和胎儿之间的营养通道。终止胚胎滋养层生长过程将防止胚胎植入子宫腔，并自然失去胚胎，而不会对身体产生负面影响或引发严重的道德和伦理问题。由于滋养层细胞具有快速增殖和生理上侵入周围子宫组织的能力，胚胎滋养层细胞将优先与纳米材料相互作用，这将导致胚胎生长的抑制。胚胎将从子宫自然脱落，实现可逆的女性避孕。

虽然滋养层细胞作为避孕目标尚未被广泛探索，但这种避孕纳米策略是可行的，而且更安全，因为避孕目标是细胞胚胎而不是子宫。

为了验证这种纳米策略的可行性，研究团队采用了氧化铜纳米颗粒（CuO NP）作为纳米材料。首先，研究团队对CuO NP的纳米毒性进行全面的研究，结果显示CuO可以特异性地诱导癌细胞凋亡。例如，CuO NP可以通过诱导人肿瘤细胞系的细胞死亡来抑制肿瘤生长。CuO NP的纳米毒性对癌细胞有不同的机制，包括活性氧生成、配位效应、非稳态效应、炎症、自噬、凋亡和铁死亡等。值得注意的是，剂量依赖性和微环境是影响CuO NP纳米毒性的关键因素之一。因此，该研究采用了合适的NP剂量，特异性地针对胚胎滋养层细胞进行避孕。这是因为滋养细胞具有类似于癌细胞的快速增殖和侵袭特性。

此外，铜已被广泛用于避孕的活性材料，例如含铜宫内节育器（Cu-IUD），而氧化铜（CuO）是长期植入Cu-IUD的主要腐蚀产物，这意味着CuO可以适当使用。此外，与Cu NP可能通过化学有氧腐蚀产生过多的活性氧（ROS），从而可能导致子宫内膜损伤相比，相对稳定的CuO NP不会产生过多的活性氧，因此不太可能在子宫内引起氧化损伤。更重要的是，CuO NP在碱性环境中不会溶解或分解，月经期间子宫液的pH值是碱性的，因此CuO NP不会影响月经。在达到避孕目的后，CuO NP可以在非经期的酸性环境中降解为Cu2+，并在月经期间排出体外，以防止纳米颗粒随着时间的推移在子宫内积累，从而降低纳米颗粒的毒性。

具体来说，该研究提出了一种新型纳米策略，利用纳米颗粒诱导胚胎滋养细胞死亡来防止胚胎植入。该研究采用氧化铜纳米颗粒（CuO NP）来验证该纳米策略的可行性和避孕效果。使用HTR8/SVneo细胞系对CuO NP与滋养细胞的相互作用进行了体外评估。结果表明，CuO NP能够被较好地摄取到细胞中，并通过多种途径诱导细胞损伤，包括氧化应激、线粒体损伤、DNA损伤和细胞周期阻滞，从而诱导细胞凋亡、铁死亡和铜死亡。此外，RNA-Seq揭示了CuO NP引起细胞损伤和细胞死亡的关键调控过程和关键基因。

研究团队还使用大鼠模型进行了体内实验，以检查裸CuO NP和CuO/温敏水凝胶纳米复合材料的避孕效果。结果表明，CuO NP对避孕非常有效，没有迹象表明其会破坏体内铜和激素平衡，或引起炎症和器官损伤。

总的来说，该研究开发的这种纳米策略是一种高生物安全性且有效的非激素避孕方式，而且按需使用，具有巨大的临床转化潜力。