Acta Pharmaceutica Sinica B: Rumbrins的生物合成及其对发现HIV抑制剂的启示

天然产物蕴藏着合成化合物库无法比拟的巨大的化学和生物多样性，并在生物、化学和医学领域不断做出贡献。通过生物合成的进化优化，天然产物往往是药物发现的完美来源。了解天然产物的生物合成机制是指导合理操纵自然生物合成机器生产天然化合物及其工程变体的关键。

此外，对生物合成逻辑和酶机制的深入理解为基因组挖掘指导发现新的生物活性天然产物开辟了新的领域。生物信息学分析或BGC中假定的自我抗性基因的功能验证能够将编码的天然产物与潜在的靶标联系起来

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.02.005

近日，来自中国医学科学院与北京协和医学院的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“Biosynthesis of rumbrins and inspiration for discovery of HIV inhibitors”的文章，该研究丰富了对真菌PKSS非常规起始单位的认识，并为基因组挖掘指导药物发现提供了一种新的策略。

研究自然界如何在基因水平上产生具有化学和生物多样性的天然化合物，为发现新的天然产物甚至其生物靶标提供了灵感。聚酮鲁布林是一种脂质过氧化生成和钙积累的抑制剂，它含有氯化的吡咯部分，这是真菌天然产品中罕见的化学特征。本研究通过异源表达、化学互补和同位素标记等手段，鉴定了牛膝DSM3193的生物合成基因簇(BGC)rum 1及其异构体12E-umbrin，并阐明了它们的生物合成途径。

研究者发现Rumbrins是由一个高度还原的聚酮合成酶(HRPKS)组装而成的，它独特地结合了一个由脯氨酸衍生的吡咯基CoA存储单元，然后经过甲基化和氯化。序列前体引导的生物合成能够产生一组伦布林类似物。值得注意的是，受人类免疫缺陷病毒(HIV)-Nef相关基因在RUM簇中存在的启发，研究者预测并在药理学上证明了Rumbrins将在纳摩尔水平上成为HIV的有效抑制剂。

生物合成途径1和2

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综上所述，研究者成功地表征了细菌生物合成的遗传基础，并提出了真菌PKS整合了一个新的含有吡咯环的起始单元。这导致了一系列由前体指导的生物合成的伦布林类似物的产生。基于存在一个与编码HIV-Nef相关的酰基辅酶A硫酯酶基因同源的抗药性基因Rumb，研究者预测并药理证明了Rumb是一种有效的抗HIV药物。本研究为基因挖掘导向的药物发现打开了一扇新的窗口。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Beifen Zhong et al. Biosynthesis of rumbrins and inspiration for discovery of HIV inhibitors. Acta Pharm Sin B. 2022 Nov;12(11):4193-4203. doi: 10.1016/j.apsb.2022.02.005.