Mol Cancer：靶向DKK1可增强紫杉醇的抗肿瘤活性，减轻化疗诱导的乳腺癌周围神经病变

乳腺癌是全球妇女最常见的死亡原因之一，发病率呈上升趋势。紫杉醇(PTX)被广泛用作治疗乳腺癌的基础化疗药物。最近，紫杉醇联合免疫治疗被认为是通过增强细胞毒性t细胞反应来改善化疗结果的一种有前景的策略，特别是紫杉醇联合靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂被建议用于治疗乳腺癌。不幸的是，IMpassion130临床试验表明，只有无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者才能从这种治疗策略中受益。因此，探索一种新的化疗免疫治疗方案，使多亚型乳腺癌患者受益具有重要意义。

紫杉醇诱导的周围神经病变是化疗的进行性和难治性不良后果，其特征是慢性疼痛、烧灼感、手脚刺痛。紫杉醇引起的神经性疼痛往往严重影响癌症存活个体的生活质量，导致剂量减少甚至停止抗癌治疗。然而，目前还没有有效的策略来治疗或预防紫杉醇诱导的周围神经病变。

Dickkopf-1 (DKK1)是一种分泌蛋白和Wnt信号通路调节因子，在多种人类癌症中高表达。大量研究表明，DKK1可在肿瘤微环境中通过诱导巨噬细胞的免疫抑制极化，促进髓源性抑制细胞(MDSCs)的积累，或刺激癌细胞中PD-L1的表达，从而发挥免疫抑制作用，最终抑制CD8⁺ T细胞的杀伤肿瘤功能，促进肿瘤进展。最近，一种DKK1中和抗体对肿瘤过表达DKK1的患者显示出明显的临床益处，这表明DKK1是癌症免疫治疗的理想靶点。有趣的是，有报道称DKK1与颞下颌骨关节炎或戈谢病患者的疼痛发展呈正相关，这表明DKK1可能在疼痛发展中发挥重要作用。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02067-y

近日，来自河南大学药学院的研究者们在Mol Cancer杂志上发表了题为“Targeting DKK1 enhances the antitumor activity of paclitaxel and alleviates chemotherapy-induced peripheral neuropathy in breast cancer”的文章，该研究表明紫杉醇联合DKK1可能是一种潜在的低神经毒性化疗免疫治疗策略，可以使多种亚型乳腺癌患者受益。

化疗联合免疫治疗逐渐显示出增加T细胞浸润和抗肿瘤疗效的巨大希望，然而，紫杉醇联合靶向PD - 1/PD - L1的免疫检查点抑制剂仅用于治疗一小部分转移性三阴性乳腺癌(TNBC)，而且临床结果非常有限。此外，该方案不能预防紫杉醇诱导的周围神经病变。因此，迫切需要一种新的靶点来增强紫杉醇的抗肿瘤活性，减轻化疗诱导的乳腺癌周围神经病变。在这里，研究者发现Dickkopf - 1 (DKK1)的表达在紫杉醇化疗后的多个亚型人乳腺癌标本中上调。

包括紫杉醇在内的新辅助化疗前后乳腺癌组织中DKK1的IHC染色

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02067-y 

机制研究表明，紫杉醇通过诱导乳腺癌细胞EGFR信号通路促进DKK1的表达，而DKK1的上调可能通过抑制肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞的浸润和活性来抑制紫杉醇的治疗效果。此外，在荷瘤小鼠中，紫杉醇治疗还通过激活初级感觉背根神经节(DRG)神经元中的EGFR信号，增加DKK1的表达，导致周围神经病变的发展，其特征是坐骨神经髓鞘损伤，神经性疼痛，后肢皮肤皮肤神经支配丧失。抗DKK1抗体的加入不仅提高了紫杉醇在两种小鼠乳腺癌亚型模型中的治疗效果，而且减轻了紫杉醇诱导的周围神经病变。

DKK1抗体增强紫杉醇的抗肿瘤活性，减轻化疗诱导的周围神经病变

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02067-y

综上所述，本研究首次提供了紫杉醇通过激活乳腺癌细胞和DRG神经元中的EGFR信号通路促进DKK1表达的证据。一方面，乳腺癌细胞中DKK1的上调可能通过抑制CD8⁺ T细胞的浸润和活性来阻碍紫杉醇的治疗效果。另一方面，DRG神经元中DKK1的上调有助于紫杉醇诱导的周围神经毒性。更重要的是，加入抗dkk1抗体不仅可以增强紫杉醇在两种小鼠乳腺癌亚型模型中的治疗效果，还可以减轻紫杉醇诱导的周围神经毒性。总的来说，本研究表明紫杉醇联合DKK1可能是一种潜在的低神经毒性化疗免疫治疗策略，可以使多种亚型乳腺癌患者受益。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Hong‑Xiang Shi et al. Targeting DKK1 enhances the antitumor activity of paclitaxel and alleviates chemotherapy-induced peripheral neuropathy in breast cancer. Mol Cancer. 2024 Jul 31;23(1):152. doi: 10.1186/s12943-024-02067-y.