Molecular Therapy: ROCK抑制促进肝细胞肝移植
来源：生物谷原创 2023-06-17 08:40
肝脏是新陈代谢动态平衡的中心器官。全球每年约有200万人死于肝病。对于终末期肝病，肝移植是唯一的根治方法，但其应用受到供体器官的难以解决的短缺和终身免疫抑制的限制。
肝脏是新陈代谢动态平衡的中心器官。全球每年约有200万人死于肝病。对于终末期肝病，肝移植是唯一的根治方法，但其应用受到供体器官的难以解决的短缺和终身免疫抑制的限制。除了器官移植，临床前和临床研究也表明，肝细胞移植可能是治疗暴发性肝病的另一种有前途的策略。
自从1992年第一例人肝细胞移植治疗肝硬变以来，已有100多篇临床研究发表在文献中，肝细胞移植显示出良好的患者耐受性和不同程度的患者受益。特别是对于肝脏代谢性疾病，肝细胞移植可以迅速改善患者的临床症状，甚至长期缓解疾病。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.02.018.
近日，来自海军医科大学的研究者们在Molecular Therapy杂志上发表了题为“ROCK inhibition enhanced hepatocyte liver engraftment by retaining membrane CD59 and attenuating complement activation”的文章，该研究工作揭示了移植后肝细胞丢失的机制，并提供了通过抑制ROCK来促进肝细胞植入的即时策略。
肝细胞移植是治疗某些肝性代谢紊乱和肝损伤的有效方法。肝细胞通常被注入门静脉，肝细胞从门静脉迁移到肝脏并整合到肝实质中。然而，早期细胞丢失和肝脏植入不良是维持移植后病变肝脏恢复的主要障碍。
在目前的研究中，研究者发现ROCK(Rho相关激酶)抑制剂显著促进了体内肝细胞的植入。机制研究表明，肝细胞的分离导致细胞膜蛋白的大量降解，包括补体抑制剂CD59，这可能是由于切应力诱导的内吞作用。
临床使用的ROCK抑制剂雷帕舒地尔通过保留细胞膜CD59，阻断膜攻击复合体的形成，对移植肝细胞起到保护作用。在肝细胞中敲除CD59可消除ROCK抑制增强的肝细胞植入。利帕舒地尔可促进富马酸乙酰乙酸酯水解酶缺陷小鼠的肝脏再循环。
利帕舒地尔加速Fah-/-小鼠肝脏再循环
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.02.018.
IBMIR引起的细胞损伤并不是肝细胞移植所特有的。移植朗格汉斯和间充质干细胞的胰岛在给药后不久就会导致显著的细胞丢失，导致疗效下降。细胞分离/解离导致的补体抑制剂的细胞表面丢失是否也参与了这些应用的IBMIR的触发，还需要进一步的研究。
目前的研究表明，肝细胞的分离导致细胞膜蛋白的大量降解，包括补体抑制剂CD59，这可能是由于切应力诱导的内吞作用。ROCK抑制通过保留膜CD59，阻断膜攻击复合体的形成，显著增强肝细胞的植入，从而对移植肝细胞起保护作用。本研究工作揭示了移植后肝细胞丢失的机制，并提供了通过抑制ROCK来促进肝细胞植入的即时策略。（生物谷 Bioon.com）
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