J Hepatol | 西安交通大学吕毅/张谞丰揭示男性更容易患肝纤维化的潜在机理
来源：生物探索 2024-02-13 11:01
该研究确定SRY作为一种男性特异性基因，可以解释男性优势和肝纤维化的进展。
西安交通大学吕毅及张谞丰共同通讯在Journal of Hepatology（IF 25.7）在线发表题为“Sex-determining region Y gene promotes liver fibrosis and accounts for sexual dimorphism in its pathophysiology”的研究论文，该研究发现性别决定区Y基因促进肝纤维化并在病理生理上解释性别二态性。同样，在手术阉割的小鼠中，雄性小鼠比雌性小鼠出现了更严重的毒素或胆汁淤积引起的肝纤维化。在所有Y染色体编码基因中，SRY在男性患者和小鼠模型的纤维化/肝硬化肝脏中是最显著上调和持续增加的基因。与年龄和性别匹配的对照小鼠相比，SRY KI小鼠的肝纤维化加重，而SRY KO小鼠在BDL或给药CCl4后的肝纤维化减轻。
从机制上讲，体内和体外研究都表明，肝细胞中的SRY可以转录调节PDGFRα的表达，促进高迁移率组框1 (HMGB1)的释放和随后的HSCs激活。在SRY KI小鼠中敲除PDGFRα或用SRY抑制剂DAX1治疗可消除SRY诱导的HMGB1分泌和肝纤维化。因此，SRY是一种强促纤维化因子，可解释肝纤维化的性别差异，提示其作为预防和治疗该疾病的潜在性别特异性治疗靶点的关键作用。
肝纤维化是由于肝脏中细胞外基质蛋白的过量积累引起的，主要包括I型和III型胶原，它们是由活化的肌成纤维细胞产生的。肝脏中的肝星状细胞(HSCs)是这些肌成纤维细胞的主要来源。虽然造血干细胞是主要负责肝纤维化的主要细胞类型，但许多其他肝细胞也有助于这一过程，包括肝细胞。肝细胞占肝总细胞数的60%，肝总体积的80%，是肝脏中高度敏感、易受损伤的主要功能细胞，在肝纤维化的发生发展中起着至关重要的作用。肝细胞丢失、炎症和代谢改变可刺激静止的HSCs向增殖、迁移和收缩的肌成纤维细胞样细胞(活化的HSCs)的反分化。因此，了解肝细胞和造血干细胞之间复杂的细胞相互作用对于开发肝纤维化的靶向治疗至关重要。
在肝脏病理生理中观察到两性异形现象。具体来说，男性发生和死于病毒性或非病毒性肝纤维化的可能性是女性的2倍，发生肝细胞癌(HCC)的可能性是女性的5-6倍。因此，性别差异被建议纳入肝纤维化的实践指南。事实上，正常生理和疾病中的生理性别差异主要是由性染色体和/或性激素引起的。性激素(尤其是雌激素)已被发现在肝纤维化中起作用。相比之下，激素替代疗法对人类的影响尚未得到证实。值得注意的是，即使在性激素水平较低的儿童和青少年中，男孩的肝纤维化患病率仍高于女孩(9%比6%)。因此，除了性激素外，可能还有其他潜在的机制导致肝纤维化的性别差异。
模式图（Credit: Journal of Hepatology）
以往的研究已经发现，男性特异性基因，性别决定区Y基因(SRY)，在肝癌发生和肝脏缺血/再灌注损伤中导致性别差异。在胚胎发生过程中，SRY通常启动睾丸的形成和随后的雄性分化。此外，SRY通常在男性的大脑、心脏、肌肉、肠道以及肝脏中表达，这表明SRY在性别决定之外具有广泛的病理生理功能，但这方面的定义仍不明确。该研究确定SRY作为一种男性特异性基因，可以解释男性优势和肝纤维化的进展。肝细胞中的SRY可通过上调PDGFRα和HMGB1的分泌，促进肝损伤后HSCs的活化。因此，该结果强烈支持性别特异性的肝纤维化预防和治疗，SRY代表了一个潜在的治疗靶点。
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