Nature：重要发现！不同物种造血干细胞的差异或为阐明衰老机制提供了新的见解！

造血干细胞在机体一生中会维持血液的生成。尽管科学家们已经对实验室小鼠进行了广泛的研究，但对小鼠衰老过程中机体造血干细胞库的克隆选择和群体动态仍知之甚少。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Clonal dynamics and somatic evolution of haematopoiesis in mouse”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究表明，不同物种间的造血干细胞差异或能揭示对衰老的新见解。

研究者表示，人类和小鼠血液干细胞在其一生中的演变方式存在巨大差异，这些发现或为理解影响组织衰老的关键因素提供了新的认识；人类在老年事血液中出现的剧烈变化在老年小鼠中并未出现。这一研究或提出了关于衰老和实验室中使用的干细胞研究模型的重要问题，并为理解促进组织衰老的因素提供了更全面深入的理解；所有细胞在一生中都会积累称之为体细胞突变的遗传变化，在人类机体中，这些体细胞突变会导致个体在70岁以后机体血液发生剧烈变化。

年轻人机体中有高达20万个干细胞用于血液生成，而在老年人机体中，超过一半的血液产生来自于数量大幅减少的干细胞克隆群，这些克隆会在个体一生中不断扩张，而且在老年机体中这些干细胞克隆可能会发展为癌症并引发其它疾病。有一种理论认为，其甚至可能构成人类衰老的特征，这就解释了解释为何机体的组织会随着年龄增长而变得不那么具有复原力。目前研究人员并不清楚在人类中观察到的现象是否是衰老表现的普遍模式，以及是否其会在其它物种（包括寿命较短的动物，如小鼠等）的衰老过程中出现类似的模式。

为探索这一问题，研究人员通过联合研究分析了小鼠机体血液干细胞的发育、血液产生及其在小鼠一生中的变化情况。通过对来自年轻和老年小鼠机体中1305个血液干细胞进行全基因组测序分析，研究人员就能识别出每个细胞中存在的所有突变；这些数据就能被用来重建血液产生的“家谱”，从而获得关于干细胞形成及其在一生中演化的前所未有的见解。研究人员观察到，小鼠或与人类衰老模式形成鲜明对比，在其一生中其机体会维持多样化的血液干细胞，而并不像人类那样出现少数优势克隆的崩塌，这或许就能解释为何年龄相关的血液障碍在老年小鼠中与较为罕见。

一般而言，小鼠机体积累突变的速度要比人类快20倍，科学家们曾推测，这或许在某种程度上与其寿命较短有关。然而研究人员发现，小鼠血液中突变的积累速率远低于预期，仅比人类高3倍，这就表明，无论是人类还是小鼠，其机体的血液干细胞都存在特殊的机制来抵御突变的积累。

此外，研究人员还发现，尽管小鼠体型小且寿命短，但其机体中用于血液产生的干细胞数量却相当可观，大约有7万个血液干细胞，这与人类用于血液产生的2-20万个干细胞库相当。这一发现就引发了关于为何这种小型动物需要如此多干细胞等一系列有趣的问题，以及这是否是一种能促使其对环境挑战快速产生反应的特殊进化适应机制。

小鼠机体干细胞衍生的造血克隆的体细胞突变

在人类机体中，健康的血液干细胞每年可能会分裂一次或两次，在一生中大约会分裂100次。研究人员发现，在小鼠机体中，健康的血液干细胞每六周会分裂一次，这使会使其在较短的寿命中无法进行如此多的总细胞的分裂，这就表明，除了突变所带来的损伤之外，干细胞数量和细胞分裂速率等因素对于影响生物体一生中的衰老模式至关重要。由于小鼠机体血液干细胞的行为和进化与人类不同，研究人员指出，我们或许不能简单地将在小鼠中的观察结果直接应用于人类机体，但这对未来如何使用小鼠作为实验室模型具有一定的指示意义，并为科学家们在干细胞生物学或衰老研究中使用小鼠细胞时如何解释相关的研究结果也提供了新的研究框架。

研究者说道，细胞扩增是人类衰老组织的一个普遍特征，其会出现在健康和病变的器官中，这就像达尔文式的自然选择，一些细胞在其一生中超越其邻居并进行扩张。文章第一作者Chiraag Kapadia表示，了解寿命与人类不同的物种中血液干细胞如何随时间进展，对于我们在考虑人类血液细胞及相关疾病进化时具有非常重要的价值。在人类中，我们都知道，一生中不同的压力和损伤暴露或会塑造了所观察到的衰老模式。而基于本文研究，如今研究人员对环境暴露如何通过干细胞适应来塑造机体的衰老模式有了更好的理解，这些研究结果将为未来科学家们进行干细胞研究和衰老研究提供一定的见解。”

综上，本文研究结果既揭示了机体血液中群体动态的保守特征，也描绘出了寿命较短的小鼠机体中年龄相关的体细胞进化的独特模式。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kapadia, C.D., Williams, N., Dawson, K.J. et al. Clonal dynamics and somatic evolution of haematopoiesis in mouse. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-08625-8