中国科学院研究者们揭示了AMPK信号促进二甲双胍临床应用机制

来源：生物谷原创 2023-03-29 09:31

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中大多数死亡归因于远处转移。在肺癌的某个阶段，癌细胞会渗入血管，并转移到身体的多个部位。最常见的远处转移是转移到不同的肺叶。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中大多数死亡归因于远处转移。在肺癌的某个阶段，癌细胞会渗入血管，并转移到身体的多个部位。最常见的远处转移是转移到不同的肺叶。此外，肝、骨、脑等血供丰富的器官也是肺癌转移的潜在靶点。

因此，了解肺癌转移的病理机制和过程对于识别可用于临床治疗的肿瘤细胞的弱点是至关重要的。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01302-6

近日，来自中国科学院的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Phosphorylation of PHF2 by AMPK releases the repressive H3K9me2 and inhibits cancer metastasis”的文章，该研究揭示了AMPK通过PHF2介导的H3K9me2去甲基化抑制肺癌转移的机制，从而促进了二甲双胍的临床应用，突出了PHF2在肿瘤转移中潜在的表观遗传靶点。

上皮向间充质转化(EMT)在肿瘤转移中起着至关重要的作用，伴随着巨大的表观遗传学改变。AMPK是一种细胞能量感受器，在多种生物过程中发挥着调节作用。虽然一些研究已经阐明了AMPK调控癌症转移的机制，但其内部表观遗传机制仍不清楚。

在本研究中，研究者表明，二甲双胍激活AMPK解除了H3K9me2介导的上皮基因(如CDH1)在EMT过程中的抑制沉默，并抑制了肺癌的转移。PHF2是一种H3K9me2去甲基酶，与AMPKα2相互作用。PHF2基因缺失加剧了肺癌的转移，并取消了二甲双胍对H3K9me2的下调和抗转移作用。

在机制上，AMPK使S655位的PHF2磷酸化，增强PHF2去甲基化活性，并触发CDH1的转录。此外，模拟AMPK介导的磷酸化状态的PHF2-S655E突变体进一步减少H3K9me2，抑制肺癌转移，而PHF2-S655A突变体表现出相反的表型，逆转了二甲双胍的抗转移作用。在肺癌患者中，PHF2-S655的磷酸化水平显著降低，较高的磷酸化水平预示着更好的生存。