陆军医科大学汪斌团队揭示了胃肠道恶性肿瘤中的异常RNA m6A修饰

来源：生物谷原创 2023-04-27 14:40

在RNA上沉积化学修饰是调节基因表达的有效方式。

在RNA上沉积化学修饰是调节基因表达的有效方式。其中，N6腺苷甲基化产生N6甲基腺苷（m⁶A）是最常见的RNA修饰类型。m⁶A现在被认为是一种关键的修饰，通过影响基本的RNA相关过程，来调节基因表达。

胃肠道（GI）癌症是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因。然而，分子靶向疗法仍然缺乏，导致治疗效果不佳。m⁶A以动态和可逆的方式决定基因表达，可能在胃肠道肿瘤发生中发挥致癌、肿瘤抑制作用。因此，m⁶A的调节器和效应器及其修饰底物代表了一类新的癌症治疗分子靶点。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05736-w

近日，来自陆军医科大学的研究者们在Cell Death Dis.杂志上发表了题为“Aberrant RNA m⁶A modification in gastrointestinal malignancies: versatile regulators of cancer hallmarks and novel therapeutic opportunities”的文章，该综述表明m⁶A作为最丰富的RNA化学修饰，通过调节转录或转录后机制，在致瘤行为中具有重要意义。

在这篇综述中，研究者强调了RNA m⁶A修饰在控制胃肠道癌特征中的关键作用。从历史的角度来看，m⁶A机制的里程碑式发现与开发m⁶A靶向化合物的时间表相结合。这些可用的化合物，以及靶向RNA m⁶A途径核心成分的其他方法，有望在临床上转化治疗人类胃肠道癌，进一步研究几个悬而未决的问题，例如致癌损伤如何破坏m⁶A体内平衡，以及m⁶A修饰如何影响肿瘤微环境，可能会剖析人类肿瘤发生的新机制，并确定下一代抗癌疗法。

尽管有充分的证据表明m⁶A修饰优先发生在特定的RNA序列上，但关于各种m⁶A调节剂如何特异性识别其底物的潜在机制这一点仍知之甚少。在这些调节剂中，像IGF2BPs这样的reader携带多个RNA结合结构域，这些结构域可以结合不同的m⁶A修饰的RNA，为更好地理解IGF2BPs对底物的选择性提供了一个潜在的模型。

同样，IGF2BPs抑制剂的靶特异性可以通过阻断不同的RNA结合结构域来实现。但writer和eraser是如何选择底物的在很大程度上仍然未知。因此，揭示m6A调控因子底物偏好背后的机制有助于癌症的个性化治疗。