科学家揭示了新靶点DDRGK1减轻内质网应激，促进软骨细胞凋亡，最终促进正常软骨形成
来源：生物谷原创 2023-10-30 14:13
脊柱骨骺发育不良(SEMD)是一种遗传性疾病，由多个基因突变引起，导致软骨生长发育受损。患者的主要SEMD特征是身材矮小，关节和脊柱退变起病早。
脊柱骨骺发育不良(SEMD)是一种遗传性疾病，由多个基因突变引起，导致软骨生长发育受损。患者的主要SEMD特征是身材矮小，关节和脊柱退变起病早。在已报道的导致SEMD的各种基因中，包含DDRGK1结构域(DDRGK1)基因的功能缺失突变(纯合子C.408+1G>A供体剪接位点突变)引起了这一研究领域的兴趣。
图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37781516/
近日，来自上海交通大学医学院的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“Loss of DDRGK1 impairs IRE1α UFMylation in spondyloepiphyseal dysplasia”的文章该研究揭示了DDRGK1基因缺失影响骨盆发育不良患者IRE1α的UFM化。
脊柱骨盆发育不良(SEMD)是一种罕见的软骨生长受损性疾病，DDRGK1基因突变是其致病基因之一。在本研究中，研究者建立了Ddrgk1fl/fl，Col2a1-ERT CRE小鼠，它在生长板显示了增厚的肥大带(HZ)，模拟了先前报道的SEMD体内病理。
与经典的SOX9调控机制不同，研究者进一步的机制研究发现，DDRGK1稳定应激感受器内质网到核的信号转导1(IRE1α)，以维持内质网(ER)的同质性。
DDRGK1的缺失降低了UFM化，导致泛素化介导的IRE1α降解增加，导致内质网功能障碍，激活了PERK/CHOP/Caspase3凋亡通路。进一步的DDRGK1K268R突变小鼠揭示了K268UFM化位点在IRE1α降解和随后的内质网功能障碍中的重要性。
DDRGK1与IRE1α在体外多位点相互作用
图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37781516/
综上所述，在本研究中，研究者主要关注SEMD的发病机制，并对细胞凋亡、软骨分化和内质网应激之间的关系进行了一致的解读。在Ddrgk1-Cko小鼠和ATDC5软骨细胞中，发现并鉴定了一个DDRGK1/UFM化系统，促进IRE1α的降解和随后的CHOP/凋亡激活，而不是联合激活下垂、凋亡和坏死。
这一过程可能至少部分地导致了SEMD发病过程中的生长迟缓，包括脊柱发育异常。这项研究报告可能会为未来的SEMD治疗带来新的基因靶点。对于SEMD患者，DDRGK1基因应该是一个潜在的靶点，从基因治疗的角度来看，DDRGK1靶向基因治疗可能是未来一种新的治疗方法。（生物谷 Bioon.com）
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