《细胞》子刊：癌细胞真会“躲猫猫”！科学家发现散播肿瘤细胞逃避免疫杀伤之谜，竟然是T细胞遇不到它

1950年，物理学家恩里科·费米提出：如果银河系中存在大量的文明，那么为什么我们还没有发现它们的迹象？

是啊，这个问题同样困惑着免疫细胞。

少量散播肿瘤细胞（DTC）从乳腺癌等实体瘤脱落后，会在骨髓、肺部等部位休眠5年、10年、20年或更长时间，被唤醒后再次增殖活跃引起更加危险的转移性肿瘤。明明DTC就存在于那里且势单力薄，为何体内进行“星际巡游”的免疫细胞仍然无法清除掉它们呢？

关于费米悖论的解释有很多种，“黑暗森林法则”便是其一。对于免疫细胞的疑惑，美国Fred Hutchinson Cancer Center的Stanley R. Riddell、Cyrus M. Ghajar等人提出了“相对稀缺性”的概念，论文于近日发表在《癌细胞》期刊上[1]。

“相对稀缺性”的背后其实就是简单的概率问题。为了消灭威胁，免疫系统首先必须找到它们，但是放眼于偌大的人体“宇宙”，DTC数量太少了，能够摧毁它们的抗原特异性T细胞在庞大的免疫细胞群体中实际占比也并不够数，这导致两者可能根本不会有贴贴的机会！

对此，Cyrus M. Ghajar等人提出三点应对策略，证明当添加数百万个能够识别和杀伤DTC的T细胞时，乳腺癌小鼠的免疫系统能够有效发挥监视作用并几乎全灭DTC。

论文首页截图

在三阴性乳腺癌患者中，即使原发肿瘤在免疫检查点抑制剂治疗中达到了完全缓解，也无法激发足够强大的免疫反应来清除残留的散播肿瘤细胞（DTC），诱发更棘手的复发或转移性乳腺癌。

于是许多人认为，DTC使用了些小伎俩逃脱免疫监视，比如下调自身主要组织相容性复合物（MHC-I）的表达，这些分子对于免疫系统识别和清除肿瘤细胞至关重要，从而模糊T细胞的视线，避免被攻击。

起初，Cyrus M. Ghajar等人利用乳腺癌小鼠模型进行实验时也是得出此结论。他们发现，杀伤原发肿瘤后，骨髓中的抗原特异性CD8+T细胞保持着效应表型和记忆表型，即便如此DTC依旧存在，其MHC-I表达较增殖活跃的肿瘤细胞大大降低。

DTC的MHC-I表达水平降低

但他们很快就抛弃了这一想法。

在体外实验中模拟微血管环境时，可以观察到T细胞实际上是能够很凶猛地清除84%-97%的肿瘤细胞，无论其处于休眠还是增殖活跃状态。再或者，给免疫缺陷小鼠注射MHC-I表达水平低的肿瘤细胞之后，过继转移抗原特异性T细胞，也可以观察到显著的清除效果。

与此同时，仅使用低剂量IFN-γ增强小鼠DTC的MHC-I表达时，并不会提高T细胞的杀伤能力。

这些意味着，仅靠下调MHC-I的小伎俩，DTC无法与T细胞抗衡。尽管它的确通过降低MHC-I的表达来尝试逃避免疫监视，但这种降低程度并不足以阻止抗原特异性T细胞的有效识别和杀伤，说明还有其它因素发挥作用。

回想一下，到底哪个环节出了问题？

刚才考验T细胞的杀伤效果时，无论体外培养还是给小鼠过继转移T细胞，其实都有为T细胞与DTC创造更多的相遇机会，当过继转移的T细胞剂量加大时，两者之间直线距离缩短。

抗原特异性T细胞越多，与DTC之间的直线距离越短

这让研究者们提出一个大胆的假设——并非T细胞打不过，只是它们压根碰不到面儿而已！

经验证，果真如此，研究者们将这个现象称为“相对稀缺性”。他们通过使用几种策略来提高抗原特异性T细胞与DTC的比率、增加两者相互作用的频率，结果都实现了有效杀伤。

第一种策略是注射T细胞疫苗，激发乳腺癌小鼠自身抗原特异性CD8+T细胞的扩增约18倍，可清除肺内53%的DTCs。

第二种策略是T细胞受体基因改造T细胞疗法（TCR-T），将小鼠自身T细胞上表达的天然受体进行改造，使它们能够更好地识别肿瘤细胞特异性抗原，体外培养后过继转移给小鼠，清除效率为79%-87%。

第三种策略是嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），这回是给小鼠自身T细胞上配备一些新式武器以进行武力升级，体外培养后过继转移给小鼠，清除效率可达98%。

为了进一步测试临床转化价值，研究者们在高表达人类HER2的乳腺癌小鼠模型中进行验证。结果显示，使用曲妥珠单抗衍生的HER2靶向CAR-T细胞[2]（该药物已处于I期临床试验[NCT 03500991]）治疗，能够有效清除小鼠肺部62%-74%的DTCs。

HER2特异性CAR-T细胞有效清除DTC

总之，按照Cyrus M. Ghajar等人首次揭示的“相对稀缺性”免疫逃逸机制来看，既然DTC的MHC-I表达降低对于T细胞杀伤来说不是什么难事儿，那么我们所要考虑的便是如何为抗原特异性T细胞创造与猎物相遇的机会，这为减少DTC残留、避免复发或转移性肿瘤的发生提供了有趣的见解。

但这只是一个课题的开端。因为研究者们发现，不管是依靠TCR-T细胞疗法、CAR-T细胞疗法获得增援，还是靠疫苗提高内源性T细胞的数量，虽然扩大T细胞的势力能够有效杀伤DTC，可终究无法达到100%完全清除，仍有零星残余。

同期发表的评论文章中提及[3]，如果将Cyrus M. Ghajar等人的策略与免疫检查点抑制剂等免疫疗法相结合，或许可进一步根除DTC。或者也可以动员其它免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等，尽可能降低DTC造成的危害。

话说回来，几个月，上海交通大学医学院附属仁济医院翟博领衔的研究团队，在著名期刊《癌症通讯》上发表了的一项重磅研究成果，表明CAR-T细胞或许可以消除术后肝癌的微小病灶和循环肿瘤细胞（CTC），从而实现抑制肝癌的复发。

这个方向很值得一试啊！

参考文献：

[1]https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00439-7

[2]Vitanza, N.A., Johnson, A.J., Wilson, A.L. et al. Locoregional infusion of HER2-specific CAR T cells in children and young adults with recurrent or refractory CNS tumors: an interim analysis. Nat Med 27, 1544–1552 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01404-8

[3]Adam-Artigues, A., Valencia Salazar, L. E., & Aguirre-Ghiso, J. A. (2024). Immune evasion by dormant disseminated cancer cells: A Fermi paradox?. Cancer cell, 42(1), 13–15. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.12.017