Cancer Research:癌症信号驱动癌症代谢:AKT和Warburg效应

Warburg效应，即某些细胞在氧气存在下将葡萄糖代谢为乳酸盐的倾向(也称为有氧糖酵解)，长期以来在癌症和其他细胞增殖环境中被观察到。但只有在过去的二十年里，在理解这种代谢转化发生的方式和原因方面才取得了重大进展。2004年，癌症研究发表了埃尔斯特罗姆及其同事的一项研究，该研究首次提供了特定致癌基因与有氧糖酵解之间的联系之一。

在对造血和胶质母细胞瘤细胞系的研究中，他们证明了AKT的组成性激活促进了糖酵解率的增加，而不改变培养中的增殖或耗氧量。他们提出，正是这种效应允许组成型 AKT 激活转化细胞，并发现它使细胞对葡萄糖缺乏敏感。自那以来，对代谢，特别是糖酵解的致癌控制机制的理解已经深入。目前的工作旨在了解糖酵解代谢相关的好处和缺点，并确定可能对靶向糖酵解癌症细胞有临床益处的抑制剂。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34598998/

致瘤转化诱导细胞功能的许多变化，促进肿瘤的发生。过去二十年的研究重点突出了致癌基因信号如何重新编程细胞代谢，以及这些变化如何支持癌细胞增殖。在充氧条件下，高葡萄糖摄取和糖酵解转化为乳酸，由于奥托·沃伯格(Otto Warburg)的早期文献记载，被称为沃伯格效应，在癌症细胞和其他增殖细胞类型中已经观察了几十年。然而，这种现象及其对扩散的影响的根本原因尚不清楚。在2004年的研究中，埃尔斯特罗姆和他的同事发现，蛋白激酶AKT的激活很可能是癌症细胞中广泛观察到的糖酵解代谢升高的原因之一。

许多癌基因和肿瘤抑制子的突变可导致AKT独立于生长因子激活，而AKT是多种代谢酶和通路的关键调控因子。AKT的三种亚型在外源性生长因子的作用下被I类磷酸肌苷-3-激酶(PI3K)激活，它产生脂质第二信使磷酸肌苷-3,4,5-三磷酸(PIP3)。AKT 使 PIP3 募集到质膜，在那里它被激活。虽然在某些癌症中发现了 AKT 的激活突变，但更常见的激活生长因子受体酪氨酸激酶 (RTK)、PI3K 本身或 RAS 的致癌突变都可以促进 AKT 活性，肿瘤抑制因子 PTEN 中的失活突变也是如此，它作为 关闭 PI3KAKT 信号的 PIP3 磷酸酶。因此，AKT的异常激活是人类癌症中常见的事件。

在他们的文章中，Elstrom和同事提供了一些初步证据，证明致癌基因信号可以直接改变癌细胞的代谢以及癌细胞的代谢依赖性。先前的研究表明，外源表达AKT或抗凋亡蛋白BCL-XL都能够防止造血细胞凋亡，但只有AKT能够转化它们，这导致了AKT如何作为癌基因的问题。作者观察到AKT的组成型活性版本(myr-AKT)通过肉豆蔻酰化序列而不是通过PIP3结合进入质膜，提高了糖酵解的速率，而没有通过耗氧量来显著改变线粒体代谢。有趣的是，糖酵解升高使细胞对葡萄糖戒断更为敏感，这表明不受控制的AKT激活也导致了这些细胞的脆弱性。

在此之前的一些研究提出，生长因子信号可以通过改变糖酵解通量来促进细胞生长和生存。例如，在淋巴细胞中，细胞因子IL3能够刺激AKT的活性，诱导增殖和存活。耗尽IL3会减弱糖酵解，导致淋巴细胞萎缩和凋亡，同时ATP的产生和糖酵解代谢产物水平降低。令人惊讶的是，在IL3水平降低的情况下培养淋巴细胞，无论是完全停用IL3还是剥夺葡萄糖，都为它们的生存做了准备，这是在低IL3水平下糖酵解减少的结果。

一个有趣的可能性是，在低IL3条件下生长的细胞中AKT活性的降低降低了糖酵解通量，并允许细胞避免了当AKT活性高时发生的对葡萄糖和糖酵解的依赖。随后的一项研究着眼于癌基因诱导的葡萄糖摄取对乳腺上皮细胞脱离细胞外基质后存活的作用。值得注意的是，乳腺癌中常见的转化事件RTK HER2的过表达被发现通过激活PI3K-AKT通路和增加糖酵解来促进ECM脱离后的生存。因此，尽管直接致癌激活AKT在癌症中不太常见，但其他致癌改变可以聚集在这一途径上，增强糖酵解和其他细胞存活机制，以促进转化。

AKT调控癌基因信号下游的糖酵解代谢。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34598998/

自Elstrom及其同事首次注意到PI3K - AKT通路的致癌激活可促进癌细胞的糖酵解代谢以来，人们对代谢致癌控制的理解已经显著扩展。例如，目前已经确定了AKT与细胞代谢的众多机制，从而更全面地理解了糖酵解和其他代谢途径在癌症中如何以及为什么经常上调。未来的工作无疑将确定这些代谢改变如何在特定的致癌突变的背景下创造治疗干预的机会。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Aaron M. Hosios et al. Cancer Signaling Drives Cancer Metabolism: AKT and the Warburg Effect. Cancer Res 2021 Oct 1;81(19):4896-4898. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2647.