帕金森病的“破局者”！Science：科学家首次揭示PINK1蛋白结构，为治疗带来新希望

帕金森病是一种隐匿的神经退行性疾病，通常需要数年甚至数十年才能被诊断出来。这种疾病不仅伴有震颤，还可能导致认知障碍、语言问题、体温调节异常和视力问题等近40种症状。

作为全球发展最快的神经退行性疾病之一，帕金森病对患者和社会的影响巨大。在澳大利亚，超过20万人患有帕金森病，其中10%至20%的患者在50岁之前就被诊断为青年型帕金森病（Young Onset Parkinson's Disease）。这种疾病每年给澳大利亚经济和医疗保健系统带来的负担超过100亿美元。

PINK1是一种与帕金森病直接相关的蛋白，早在20多年前就被发现。然而，尽管科学家们知道PINK1在帕金森病中扮演重要角色，但长期以来，他们一直无法看到人类PINK1的结构，也不清楚它是如何附着在受损线粒体表面并被激活的。

最近，沃尔特与伊丽莎-霍尔医学研究所（WEHI）的研究人员在《Science》杂志上发表了一项突破性研究，首次揭示了与线粒体结合时的人类PINK1结构。这一发现不仅解开了长达数十年的谜团，还为开发治疗帕金森病的新药物铺平了道路。

经过几十年的研究取得突破

线粒体是细胞的“能量工厂”，负责为细胞提供能量。需要大量能量的细胞（如脑细胞）可能包含数百甚至数千个线粒体。PINK1蛋白由PARK6基因编码，其主要功能是检测受损的线粒体并标记它们以便清除。在健康人中，当线粒体受损时，PINK1会聚集在线粒体膜上，并通过一种名为泛素的小蛋白发出信号，指示受损的线粒体需要被清除。

然而，在帕金森病患者中，PINK1的突变导致这一过程无法正常进行，受损的线粒体在细胞中积累，最终导致脑细胞死亡。脑细胞对能量需求极高，因此对线粒体损伤特别敏感。

论文通讯作者David Komander教授表示，他的团队经过多年的研究，终于揭开了人类PINK1的神秘面纱。他们首次看到了PINK1如何在线粒体上组装并被激活。Komander教授激动地说：“这是帕金森病研究的一个重要里程碑。终于看到PINK1并了解它是如何与线粒体结合的，这令人难以置信。我们的结构揭示了许多改变PINK1的新方法，这将改变帕金森病患者的生活。”

对未来治疗的希望

研究的第一作者Sylvie Callegari博士进一步解释道，PINK1的作用分为四个步骤，其中前两个步骤是首次被揭示的。

首先，PINK1感知线粒体损伤；然后，它附着在受损的线粒体上；接着，它标记上泛素，泛素再与一种名为Parkin的蛋白连接，从而启动受损线粒体的回收过程。

针对PINK1-TOM-TIM23复合物成分的XL-MS分析

长期以来，科学家们一直希望利用PINK1作为治疗帕金森病的靶点，但由于其结构和作用机制不明，这一目标始终未能实现。如今，随着PINK1结构的揭示，研究人员终于有了明确的方向。Komander团队希望利用这些知识开发一种药物，能够减缓或阻止携带PINK1突变的患者的帕金森病进展。

帕金森病的一个标志是脑细胞的死亡。虽然人体每分钟约有5000万个细胞死亡并被替换，但脑细胞的再生能力极低。当线粒体受损时，它们不仅停止产生能量，还会释放毒素，最终杀死脑细胞。在健康人中，这一过程通过线粒体自噬（mitophagy）得以控制，但在帕金森病患者中，这一过程被破坏，毒素在脑细胞中积累，导致疾病恶化。

这项研究不仅为帕金森病的治疗带来了新的希望，也为理解线粒体自噬的机制提供了重要线索。未来，科学家们有望基于PINK1的结构开发出更有效的治疗方法，帮助数百万帕金森病患者重获健康。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Sylvie Callegari et al, Structure of human PINK1 at a mitochondrial TOM-VDAC array, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adu6445.