研究揭示肝脏衰老相关性损伤的机制

近日，中山大学附属第三医院肝脏外科杨扬教授团队在肝脏病学顶级期刊Hepatology在线发表题为“Single-cell immune profiling of mouse liver aging reveals Cxcl2+ macrophages recruit neutrophils to aggravate liver injury”的研究论文。深入探讨了Cxcl2+巨噬细胞通过CXCL2-CXCR2轴驱动的中性粒细胞募集机制，并提供了潜在的治疗策略，以应对与年龄相关的肝损伤。论文的共同通讯作者为中山大学附属第三医院肝脏外科杨扬教授、张英才教授、郑俊主治医师以及中山大学中山医学院杨建荣教授。

衰老是肝病的重要风险因素，表现为肝再生能力显著下降、脂质积累生理性增加和纤维化进展加速。作为一个重要的免疫器官，肝脏拥有复杂的肝内免疫细胞网络及相互作用。衰老会显著改变驻留免疫细胞的组成，进而增加肝脏对与衰老相关疾病（如肝癌、肝硬化和脂肪肝病）的易感性，形成恶性循环。因此，迫切需要深入了解肝脏衰老过程中局部免疫微环境的动态变化，这对科学研究和临床治疗具有重要意义。

科学家通常使用Bulk-RNA-seq技术来研究生物学机制。然而，这种方法可能掩盖了细胞群内部驱动功能异质性的变化。最近，单细胞RNA测序技术的发展使得我们能够收集整个肝脏的细胞转录组数据，并分析发病过程中特定细胞类型的变化。已经有关于肝脏的单细胞RNA测序研究报道，这些研究支持我们探究在小鼠、大鼠和人类衰老过程中多个细胞群的贡献。然而，在过去的研究中，对肝脏内部免疫细胞的报道相对较少。此外，衰老是一个不断动态改变的过程，因此我们需要对肝脏衰老过程进行全面的描述，而不仅仅将其分为两个阶段（青年和老年）。

为了解决上述问题，研究人员专注于肝脏免疫微环境，评估了小鼠肝脏衰老过程中免疫细胞的基因表达变化。该研究涵盖了新生儿、哺乳期、青年和老年四个阶段，创建了目前肝脏衰老研究中最大的免疫细胞图谱。进一步的研究发现，在老年小鼠的肝脏中，富集的Cxcl2+巨噬细胞表现出衰老相关分泌表型（SASP），并通过CXCL2-CXCR2轴吸引中性粒细胞进入老年肝脏。随后，这些Cxcl2+巨噬细胞分泌的IL-1β和TNF-α刺激了中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成，而过度的NETs积累导致肝脏损伤。这项研究完善了肝脏免疫微环境在单细胞水平上衰老过程中的动态变化过程，并确定了CXCL2-CXCR2信号轴在改善与年龄相关肝损伤中的核心作用。这一发现对于深入理解肝脏衰老的分子机制以及开发相关治疗策略具有重要意义。

机制模式图