Nat Immunol：揭示机体调节免疫系统调节子的新型分子机制

检查点抑制剂如今已经成为了抗癌武器库中重要的工具，通过阻断通常情况下能限制宿主机体免疫反应的特殊蛋白，这些药物分子就能帮助免疫系统有效破坏癌细胞。但其并非对所有患者都有效。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“PD-L1–PD-1 interactions limit effector regulatory T cell populations at homeostasis and during infection”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究提出了一种可能性的解释，即这些药物分子不仅能促进杀灭癌细胞的T细胞的活性，而且在某些情况下，其还能激活调节性T细胞的活性，而这些T细胞的功能刚好相反，其能抑制这种攻击。

揭示机体调节免疫系统调节子的新型分子机制。

图片来源：University of Pennsylvania

这项研究报告中，研究人员发现，阻断检查点蛋白PD-L1（其能与T细胞受体PD-1相互作用）的活性或许就能增强名为效应调节性T细胞（或效应Tregs）的一类T细胞的活性，这种干预或许就会意外地降低小鼠控制寄生虫感染的能力。相关研究结果揭示了机体如何调节免疫系统调节子的复杂机制，一旦拥有Tregs来控制机体的T细胞反应，你或许也需要对其进行控制，这就好像一辆汽车一样，你拥有点火系统、油门，还需要一个刹车系统，PD-1不仅是杀伤性T细胞的制动器，还是Tregs的制动器。

T细胞因能帮助机体抵御感染和杀灭癌细胞而为众人所熟知，但免疫系统拥有多种机制来平衡这些反应，从而预防可能损伤机体健康组织的炎性失控，而Tregs是这种平衡行为的一个方面。研究者Hunter说道，你可以将Tregs想象成为免疫系统的健康和安全检查员，其非常重要，但有时当机体需要对病原体发起免疫反应时，我们可能需要其“退居二线”，当感染出现时，我们会看到Treg水平崩溃，这样效应反应就会出现，但我们并不知道这种水平下降的原因是什么。

研究者表示，当检查点蛋白PD-1被阻断时，感染了弓形虫的小鼠相比携带未被抑制PD-L1的小鼠而言并不太能有效抵御寄生虫的感染了，这与预期结果相反，因为教条观点往往认为，阻断检查点抑制剂或许能促进机体出现抵御感染的更好的效应T细胞反应。在深入研究后，研究者Perry等人意识到，这或许与其他癌症研究人员最近所得到的报告相一致，在特定癌症中，其他研究人员也发现，阻断PD-L1或会导致更糟糕的结果，这似乎是因为限制杀伤癌细胞的Tregs细胞群水平的增加所致。

当研究人员在感染弓形虫的背景下进行研究时，他们发现，信号分子干扰素γ或能开启PD-L1的表达，从而就会促进Treg细胞数量快速下降，一种PD-L1抑制剂或能减缓这种效应并阻断Treg细胞水平的下降，这种疗法或能减缓炎症对小鼠的损伤性效应，并损伤T细胞抵御感染的能力，类似地，改变Tregs还会缺失PD-1，其是能与PD-L1相互作用的受体，同时还会导致Treg活性的增加。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35437326/

研究者Hunter说道，效应T细胞和Treg细胞的比率真的非常重要；随着研究人员开始研究Tregs如何在感染期间被激活以及运作，研究人员非常好奇是否这一途径是否在动物处于正常健康状态能够发挥作用，正如有不同类型的调节性T细胞，包括CD8和CD4 T细胞以及个更多的分支一样，这项最新研究强调，Tregs细胞或许还有很多亚群，其在体内发挥着不同的角色，在健康未感染的动物机体中，研究者发现，不同Treg细胞群体所表达的蛋白之间或许存在一定的差异，包括一些表达PD-1的Treg细胞，研究人员称其为效应Tregs。这些研究结果表明，有很大一部分活性PD-1阳性的Treg细胞或能作为日常生活的正常部分存在，其能帮助限制机体免疫系统的活性。

研究者认为，这些PD-1高水平的细胞或许是最为活跃的Tregs，这或许是一种较为复杂的蓝图，有可能某些检查点抑制剂疗法能无意中瞄准这些Tregs而并非其它细胞群体，从而就会产生意想不到的结果。目前研究人员仍然正在深入研究这一途径以及涉及其它免疫检查点的途径，相关研究结果不仅对于完善癌症检查点抑制剂疗法具有重要意义，而且还有望帮助开发出增加Tregs数量的新型疗法，或许研究人员应该考虑增强机体免疫系统功能从而治疗炎性疾病的新型疗法。

综上，本文研究结果表明，效应Treg细胞表达PD-1或许能作为一种传感器来在机体平衡状态和炎性过程中快速调节效应Treg细胞的细胞库。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Perry, J.A., Shallberg, L., Clark, J.T. et al. PD-L1–PD-1 interactions limit effector regulatory T cell populations at homeostasis and during infection. Nat Immunol (2022). doi：10.1038/s41590-022-01170-w