Nat Commun：揭示阿尔兹海默病毒性蛋白聚集物形成的分子机制

2021年8月18日 讯 /生物谷BIOON/ --被称为Aβ低聚物的小型蛋白质聚集体被认为是诱发阿尔兹海默病的主要原因，然而，目前研究人员并不清楚这些毒性聚集体在哪里以及在什么情况下会形成；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Endo-lysosomal Aβ concentration and pH trigger formation of Aβ oligomers that potently induce Tau missorting”的研究报告中，来自杜塞尔多夫大学等机构的科学家们通过研究发现，一种微酸性的环境或许有利于阿尔兹海默病的发生，在该环境下，低聚物的形成速度要比在中性pH环境下快8000倍左右，pH值的轻微下降或许也存在于神经细胞的某些亚型结构中。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24900-4

尽管科学家们进行了深入的研究，但目前他们并未完全阐明阿尔兹海默病发生的确切原因。几十年来研究人员一直在关注阿尔兹海默病患者大脑中的特征性蛋白质沉积物，这些沉积物能在显微镜下被清楚观察到；如今，研究人员转而对这些沉积物的“小亲戚”—低聚物进行研究，其也是β淀粉样蛋白(Aβ)多肽的聚集物，但规模要小很多，通常仅有几个单位。Aβ本身并无害处，其在健康人群机体中也存在；当诸如大脑中的代谢过程被破坏时，Aβ往往会趋向于聚集形成毒性结构，诱发这些毒性低聚物的生化过程被认为是诱发阿尔兹海默病的原因；然而，研究者并不清楚这些低聚物如何以及在何处产生的。在体外，研究人员还不可能在现实条件下复制这一过程，其需要的Aβ的数量要比在脑液中能检测到的数量高得多。

在已经发表的研究报告中，研究人员表示，低聚物的产生高度依赖于所处环境的pH值，相比在中性pH环境中，在微酸性环境中，其形成的速度是前者的8000倍左右，比如这种情况能在细胞的某些亚结构中被发现，即核内体和溶酶体小泡或囊泡，这些结构在细胞中物质的运输和降解过程中扮演着关键角色。研究者Wolfgang Hoyer说道，在这些细胞区域中发现的Aβ的水平就足以促进Aβ低聚物的形成了。

AβOs能通过dimAβ以一种无延迟的低聚反应组装而成。

图片来源：Schützmann, M.P., et al. Nat Commun 12, 4634 (2021). doi：10.1038/s41467-021-24900-4

长期以来，核内体和溶酶体一直是阿尔兹海默病研究的一个焦点，其是单个Aβ分子通过分解前体蛋白后首先形成的位点，其也是从细胞中吸收的Aβ被运动到的集合点，本文研究结果表明，核内体和溶酶体也是优先形成Aβ低聚物的场所。此外，研究人员还建立了毒性Aβ低聚物和其它阿尔兹海默病特征之间的特征，当加入Aβ低聚物后，他们观察到了tau蛋白在神经细胞中的错误分布，tau蛋白是与阿尔兹海默病进展密切相关的第二个蛋白，其出现在错误的位置会导致神经细胞的活性和结构受到破坏。

研究者Hans Zempel说道，tau蛋白的分布不均匀和其它病理学改变对神经细胞功能丧失和阿尔兹海默病患者认知功能损伤至关重要；实际上，本文研究中所描述的Aβ低聚物能够诱发神经细胞中tau蛋白的这种病理学改变，这一事实强调了本研究的高度病理生理学相关性。此外，研究人员还通过利用低温电镜技术和原子力显微镜研究了寡聚物的尺寸和形式，他们表示，所获得的研究结果或能为更好地理解这些关键蛋白聚集物的特殊性质和影响提供了基础，这将有助于帮助开发能特异性靶向作用低聚物的诊断和疗法策略。综上，本文研究结果表明，核内体/溶酶体系统或许是病理性机制相关Aβ低聚物组装的重要场所。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Schützmann, M.P., Hasecke, F., Bachmann, S. et al. Endo-lysosomal Aβ concentration and pH trigger formation of Aβ oligomers that potently induce Tau missorting. Nat Commun 12, 4634 (2021). doi：10.1038/s41467-021-24900-4