Nature：来自海洋中的危险毒素分子或有望帮助开发新型抗癌疗法

来自海洋的环亚胺毒素（cyclic imine toxins）portimine A和portimine B因其化学结构和显著的抗癌潜力而备受科学家们的关注，然而目前研究人员还无法获得大量这些毒素，截止到目前为止，这些毒素所产生的强大活性背后的分子机制，研究人员也并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Synthesis of portimines reveals the basis of their anti-cancer activity”的研究报告中，来自Scripps研究所等机构的科学家们通过研究发现了如何利用海洋浮游生物的毒性来制造抗癌分子；文章中，研究人员详细介绍了合成海洋毒素portimine A和portimine B的步骤，从而就能促进科学家们对其特性进行更为深入的研究调查。

这些毒素目前很难大量获得，因为其唯一的生产者是一类名为Vulcanodinium rugosum的海洋浮游生物，为了测试这些毒素的活性，研究人员首先需要开发出新方法来大量合成这些毒素。合成工作从构建一种没有大部分氧原子且装饰最少得碳骨架开始，这样做的目的是利用大环的先天性活性来安装正确的氧合模式和立体化学。研究人员采用了策略性的环-链同分异构反应来促进毒素的合成，并利用闭环炔基互换反应来构建portimines分子骨架中的14元大环，这一创新性策略代表了一种可扩展且简洁的portimines合成方法，有了这一理想的分子，下一步研究人员就是观察其如何与癌细胞相互作用了。

随后研究人员测试了20种人类和小鼠癌细胞系的相互作用，包括Jurkat白血病、转移性人类纤维肉瘤细胞、三阴性乳腺癌和胶质母细胞瘤脑瘤浸润细胞系；在利用portimine A评估的所有癌细胞系中，研究人员观察到了一致的强效细胞毒性，而完全合成的portimine B的治疗效果则会大大降低。在包括MC38细胞（作为结直肠癌测试模型）在内的多种癌细胞系中，portimine A被识别或能作为一种有效的细胞凋亡诱导剂，portimine A所引起的细胞凋亡对非癌细胞的影响较小，且对小鼠的毒性较低。

来自海洋中的危险毒素分子或有望帮助开发新型抗癌疗法。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06535-1

具体而言，portimine A能靶向作用60S核糖体输出蛋白NMD3，并阻断多聚体的形成且能抑制蛋白质的翻译，同时其也能作为一种有效的制剂来在体内抑制肿瘤的生长。portimine A的半衰期大约为30分钟，这或许就限制了其暴露时间，而较短的暴露时间则会显著降低肿瘤的生长，这或许就揭示了portimine A具有很强的活性，未来或能作为潜在的治疗用途。蛋白质组学实验表明，核糖体输出蛋白NMD3是portimine A发挥细胞毒性活性必要的靶点，且NMD3主要参与到了核糖体的组装过程中去。portimine A能以一种剂量依赖性方式来稳定NMD3，从而降低癌症特异性蛋白MYC和MCL-1的水平，这种降低发生时并不会影响MYC和MCL1的mRNA的水平，这就表明portimine A或能抑制这些蛋白质的翻译而不是转录。

与任何其它好的研究一样，这些研究结果也表明后期科学家们或许还需要更多深入的研究，未来研究人员将会调查是否某些基因表达失调的恶性肿瘤对于portimine A更加易感，以及是否存在于其它翻译抑制剂具有一样治疗效果的协同疗法应用。最后，研究者表示，实际获得portimine及其类似物或许就简化的光亲合体类似物的开发过程，这或许就能被用于化学蛋白质组实验从而识别出portimine A的主要靶点或许能作为60S核糖体输出蛋白NMD3。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Tang, J., Li, W., Chiu, TY. et al. Synthesis of portimines reveals the basis of their anti-cancer activity. Nature (2023).doi：10.1038/s41586-023-06535-1