Brain Behavior And Immunity:B细胞在社会心理应激下是异常的并调节脑膜髓细胞的激活

抑郁症影响着全世界数百万人，但其潜在的发病机制知之甚少，并且目前的治疗干预措施效果有限。一些抑郁症患者具有免疫失调的特征，循环C反应蛋白和促炎细胞因子(如白细胞介素[IL]6和肿瘤坏死因子α[TNFα])升高，但抗炎细胞因子IL10减少，此外，心理压力与外周免疫激活和抑郁症的发展有关。有证据表明炎性细胞因子可能直接导致行为异常，例如，干扰素(IFN)α是一种I型干扰素，可通过内皮和小胶质细胞激活诱导某些人类的抑郁和啮齿类动物的抑郁样行为。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.08.002

人类抑郁症的一些外周血表型研究表明，与非抑郁症对照组相比，患者体内循环B细胞数量更多，产生IL10的调节性B细胞减少，这表明抑郁症可能与扩大的、失调的外周B细胞区室有关，免疫激活与调节功能之间不平衡。对患有压力和抑郁症的人的免疫功能障碍进行观察性研究是有用的，但它们传递外周血以外的免疫系统信息的能力有限，此外，它们不允许区分因果相关性与关联相关性。为了克服这个问题，该研究试图研究免疫细胞，特别是B细胞，在SD大鼠心理应激模型中周围神经和脑膜都发生了变化，使战败动物产生焦虑和抑郁样行为。

对慢性压力的外周反应 图片来源：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.08.002

遭受慢性压力的大鼠外周B细胞室的失调 图片来源：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.08.002

研究者对行为表型的野生型小鼠进行慢性社交失败压力，并收集组织进行流式细胞技术分析，发现在SD协议开始后的第11天(在一个新颖的开阔场地中，明暗交叉的次数和行进的距离)，与家庭笼控制(HC)相比，失败组的行为参数显着降低，表明焦虑水平增加，调查动机降低；在SD协议开始后的第12天，与对照相比，脾中性粒细胞、Ly6Chi单核细胞和F4/80hi巨噬细胞显着增加，指示先天免疫激活。SD动物的外周血细胞因子与对照组相似，除了G-CSF(一种中性粒细胞动员细胞因子)显著增加，此外，SD大鼠的脾浆母细胞/浆细胞(终末分化的B细胞)显著增加，脾CD9+B细胞也是如此。研究者证实了在基线和离体刺激后SD组中IL10+调节性B细胞的百分比显著增加，以及来自这些刺激的上清液中分泌的IL10的增加，无需刺激即可检测到压力对细胞内IL10的影响，表明即使没有经典的免疫刺激，压力也会改变B 细胞细胞因子的产生。还有证据表明B细胞活化更广泛，SD动物B细胞上CD25和CD80的表达增加，与对照组相比，SD组的T细胞数量或活化没有差异。这些数据表明啮齿动物的社会压力与外周B细胞区室的异常有关，有证据表明产生IL10的B细胞和浆母细胞/浆细胞的活化增加和扩增。

慢性应激与脑膜粒单核细胞增加有关，但脑膜B淋巴细胞减少 图片来源：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.08.002

对慢性压力的脑膜反应 图片来源：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.08.002

该研究通过流式细胞技术对健康小鼠脑膜的分析揭示了异质免疫细胞群，包括先天性和适应性免疫细胞，为确保排除血管内免疫细胞，在组织修复前立即施用CD45抗体。B细胞是健康小鼠脑膜的主要成分，约占所有免疫细胞的25%，结果发现只有两个脑膜免疫群体的稳态计数显示出显著变化：B细胞显著减少，Ly6Chi单核细胞增加；中性粒细胞和巨噬细胞有增加的趋势，但脑膜T细胞计数没有显著变化。来自大量脑膜转录组学分析(微阵列数据)的细胞计数估计证实了从应激大鼠获得的脑膜中未接触过Ag的成熟B细胞的减少和单核细胞和中性粒细胞的增加，与对照相比，SD中残留脑膜B细胞的比例增加，但没有足够的细胞数量进行离体刺激测定来测量IL10的产生。脑膜Ly6Chi和Ly6Cint单核细胞和巨噬细胞的CD11b表达较高，与活化表型一致；应激脑膜的批量转录组学分析证实，与髓样细胞激活相关的先天免疫反应通路基因，包括“通过NFkB的TNF信号转导”和“IL6 Jak Stat3信号转导”增加，以及许多其他先天性和适应性免疫通路，例如“补体”、“干扰素γ反应”和“干扰素反应”途径。

在压力组中，研究者观察到脑膜B细胞数量与明暗交叉数量之间存在显著正相关，表明较低的脑膜B细胞数量与更严重的行为表型相关；同样，较高数量的脑膜Ly6Chi单核细胞与在新的开放场地中行进的距离减少有关，表明探索性驱动力减少。脑膜中的B细胞数量并不仅仅反映血液中的数量：虽然CSD后血B细胞和血管外脑膜外B细胞早期(2小时)减少，但血B细胞数量迅速恢复并在16小时后恢复正常，而血管外脑膜B细胞在16小时时仍然减少。 这些数据表明社会压力与外周和脑膜中的B细胞激活有关，但与外周相反，在压力的背景下，脑膜B细胞数量显著减少。

该研究表明，社会心理压力与外周和脑膜B细胞区室的变化有关，包括一些外周B细胞亚群的激活和扩张以及脑膜B细胞的激活和收缩。虽然其中一些变化可能会导致症状，但其他变化可能有利于组织修复和正常稳态的恢复，研究数据表明B细胞可能通过调节脑膜髓样细胞活化和脑膜干扰素反应来影响行为，揭示在对压力的免疫反应中发挥作用的细胞网络。

参考文献

Mary-Ellen Lynall et al. B-cells are abnormal in psychosocial stress and regulate meningeal myeloid cell activation. BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY(2021 Aug 08) doi：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.08.002