《自然·代谢》：巨噬细胞竟是个“醋坛子”！中科院/复旦团队首次发现，肝癌用乳酸诱导巨噬细胞合成乙酸，促进自身转移

转移是癌症相关死亡的主要原因，对于肝癌而言，尤其如此。

代谢重编程是癌症启动转移的关键，乙酰辅酶A在其中发挥着关键作用。

已经有大量基于临床样本的研究发现，癌细胞会摄入乙酸，并将其用于乙酰辅酶A的合成。

虽然肿瘤会从血液中获取需要的营养物质，但是人体血液中的乙酸水平远低于肿瘤，这说明肿瘤可能有自行合成乙酸的办法。只不过，对于乙酸的瘤内来源，科学家还知之甚少。

今天，中国科学院上海营养与健康研究所鲁明联合复旦大学附属华山医院钦伦秀/朱文伟团队，在著名期刊Nature Metabolism上发表一篇重要研究论文，破解了上述谜团。

他们发现，肝癌细胞释放的乳酸会激活肿瘤相关巨噬细胞的脂质过氧化-乙醛脱氢酶2（ALDH2）通路，促进肿瘤相关巨噬细胞合成并分泌乙酸盐，肝癌细胞再吸收这些乙酸盐，合成乙酰辅酶A，进而促进肝癌的转移。

基于以上的机制，他们也发现抑制肿瘤相关巨噬细胞的ALDH2或者脂质过氧化，就可以在体外消除乙酸盐诱导的肝癌细胞迁移；肝癌小鼠模型研究显示，敲除肿瘤相关巨噬细胞的ALDH2编码基因，可以降低肝癌细胞乙酸盐水平，并抑制肝癌细胞肺转移。

中国科学院上海营养与健康研究所的沈立，以及复旦大学附属华山医院的王胜浩和高超，是论文的共同第一作者。

在研究开始之初，研究人员先分析了肝癌小鼠模型肿瘤中的乙酸盐水平，发现与附近正常肝脏相比，肝癌肿瘤组织和间质液中的乙酸盐水平升高。

为了搞清楚瘤内乙酸盐的来源，研究人员分离出肿瘤中的免疫细胞和基质细胞，然后将它们分别与肝癌细胞共培养，最后发现导致瘤内乙酸盐水平升高的可能是肿瘤相关巨噬细胞。

在上述实验的基础上，研究人员又围绕肿瘤相关巨噬细胞和肝癌细胞做了大量实验，最终确定无论是在体内还是在体外，肿瘤相关巨噬细胞均可诱导肝癌细胞中乙酸盐的积累。值得注意的是，肿瘤相关巨噬细胞是将乙酸盐释放出来，然后被肝癌细胞吸收；而不是促进肝癌细胞合成乙酸盐。

接下来的问题是，肿瘤相关巨噬细胞是如何合成乙酸盐的。基于转录组的研究数据，研究人员发现，乙醛脱氢酶2（ALDH2）编码基因是肿瘤相关巨噬细胞合成乙酸盐的关键。

ALDH2，大家应该都不陌生，它就是将乙醇衍生的乙醛转化为乙酸的关键酶（这再次证实饮酒会促进肝癌的进展和转移）。不过，在没有酒精代谢的情况下，ALDH2也可以将脂质过氧化过程中产生的乙醛转化为乙酸。

事实证明，肿瘤相关巨噬细胞中确实在发生脂质过氧化，而且在肿瘤相关巨噬细胞分泌的乙酸中，有将近一半来自于花生四烯酸过氧化。以上结果说明，在肿瘤相关巨噬细胞中，脂质过氧化-ALDH2通路是乙酸大量合成的原因。

后续的机制研究也表明，肿瘤相关巨噬细胞合成的乙酸盐被肝癌细胞摄入后，会导致肝癌细胞的组蛋白H3乙酰化水平升高，进而促进上皮-间质转化使肝癌细胞获得迁移的能力。一旦敲除肿瘤相关巨噬细胞的ALDH2编码基因，就可降低原发性肝癌细胞中的乙酸盐水平，并抑制肝癌的肺转移。

那癌细胞究竟给了肿瘤相关巨噬细胞什么好处，才能让肿瘤相关巨噬细胞给自己合成乙酸盐呢？研究人员发现，肝癌细胞使用的手段不是别的，就是对肿瘤进展有重要价值的乳酸。简单来说，乳酸会导致肿瘤相关巨噬细胞内活性氧水平增加，进而激活脂质过氧化-ALDH2通路，促进乙酸盐的合成与释放。

总的来说，鲁明/钦伦秀/朱文伟联合领衔的这项研究成果，揭示了肝癌转移的新机制：即在肝癌细胞产生的乳酸的刺激下，肿瘤相关巨噬细胞会合成乙酸盐，供肝癌细胞合成乙酰辅酶A，进而通过乙酰化的形式，促进肝癌细胞获得迁移的能力。

这一发现不仅让我们对肝癌的转移有了新认知，还为转移性肝癌的治疗或预防提供了新的潜在靶点。我这里还想强调一下的是，这个研究也表明，饮酒有可能也会通过这个方式促进肝癌的转移。