《神经病学》：疱疹病毒到底是不是阿尔茨海默病的病因？

关于阿尔茨海默病（AD）的病因，目前主流的观点为β淀粉样蛋白异常沉积和tau蛋白过度磷酸化协同导致神经元死亡，但随着靶向β淀粉样蛋白的药物在临床试验中一一折戟，科学家们也试着以不同的视角去寻找导致AD的原因，这其中，疱疹病毒似乎“脱颖而出”[1]。

临床前研究表明，β淀粉样蛋白具有和抗菌肽类似、甚至更高的抗菌能力[2]，为感染导致AD这一假说提供了有力证据。在动物研究中，多个团队报道疱疹病毒感染会增加痴呆风险[3, 4]。同时，多个大规模队列研究也表明，疱疹病毒感染与痴呆风险增加相关，而接受抗病毒治疗的感染者痴呆风险降低[5-7]。然而，也有多个研究不支持疱疹病毒感染与痴呆之间存在相关性的结论[8, 9]，且有关疱疹病毒感染对于脑结构、脑认知的影响，我们仍然知之甚少。

为了研究这一问题，来自美国国家衰老研究所的Keenan A. Walker教授团队对巴尔的摩老龄化纵向研究（BLSA）参与者的纵向MRI数据进行分析发现，确诊为症状性人疱疹病毒（sHHV，即出现症状并得到诊断，诊断包括水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒-1或单纯疱疹病毒-2）感染与总白质体积减小相关，尤其是在颞叶，接受抗病毒治疗可以减轻枕部白质体积的减小。

同时，研究人员还发现，尽管sHHV组受试者在基线时有更高的认知分数，但sHHV感染与今后的注意力逐年下降相关。此外，sHHV感染与血浆GFAP（反应性星形胶质细胞增多症生物标志物）升高有关，但与Aβ42/40（AD生物标志物）和NfL（神经退行性变生物标志物）水平无关。

这些发现表明，尽管sHHV感染与多个神经认知特征有关，如白质体积、注意力和星形胶质细胞增多症，但并不能表明sHHV感染和AD之间存在特异性联系，相关研究结果发表于著名期刊《神经病学》上[10]。

论文首页截图

研究的数据来源于BLSA——一项在巴尔的摩进行的纵向研究，旨在评估社区中参与者的身体和认知功能。研究共纳入了1009名参与者（平均年龄65.7岁，54.8%为女性），这些参与者在参与试验平均3.4年和8.6年时进行了MRI以及认知功能测试。

研究的主要目的为评估sHHV感染与从MRI获得的局部脑体积之间的关系，此外还评估了sHHV感染与认知功能（注意力、执行功能、语言流畅、言语记忆以及视觉空间能力）以及多个生物标志物的相关性。

研究流程图

研究结果显示，这1009名参与者平均随访时间为3.4年，共有119名参与者被诊断为sHHV感染，这其中82人（68.9%）为水痘-带状疱疹病毒感染，37人（31.1%）为单纯疱疹病毒1/2感染，30人（25.2%）接受了抗病毒治疗。

在基线时，sHHV感染组和无sHHV感染组参与者的脑体积没有显著差异。然而，sHHV感染与参与者总白质体积的加速下降有关（-0.34 cm³/年，p=0.035），其中最显著的部位为颞叶白质体积（-0.08 cm³/年，p=0.034）。对于总脑体积、总灰质体积和AD特征区体积，未发现其与sHHV感染诊断有相关性。

同时，研究人员还发现，在sHHV感染参与者中，接受抗病毒治疗与枕部白质体积下降较慢有关（p=0.036）。

sHHV感染与脑体积纵向变化的关系

这些结果与先前研究的结果相吻合，HHV主要影响脑白质，尤其是颞叶的脑白质[11]。

紧接着，研究人员评估了sHHV感染与认知功能变化之间的联系。在基线时，sHHV感染组相比于无sHHV感染组，在注意力、执行功能和言语记忆方面有更好的表现，然而其在注意力的纵向变化上下降幅度更大（-0.01 Z-score/年，p=0.008），且在年轻参与者中这种影响更强。未发现sHHV感染与其他方面的认知功能变化存在相关性。

在sHHV感染参与者中，接受抗病毒治疗与参与者今后认知功能变化无相关性。

sHHV感染与认知功能纵向变化的关系

最后，研究人员评估了sHHV感染与AD标志物Aβ42/40、反应性星形胶质细胞增生症标志物（GFAP）以及神经退行性变生物标志物（NfL）之间的关系。研究显示与无sHHV感染参与者相比，sHHV感染参与者具有更高的GFAP水平（p=0.008），而Aβ42/40和NfL在两组间无明显差异。同时，接受抗病毒治疗与生物标志物水平无相关性。

sHHV感染者与无sHHV感染者生物标志物水平比较

总的来说，该研究证明了sHHV感染对于脑结构和认知功能还是有一定影响的，sHHV感染者脑白质体积以及注意力下降，同时血浆GFAP水平升高。然而，该研究结果并不支持sHHV感染与AD存在直接关系，sHHV感染者大脑总体积、灰质体积、记忆功能的纵向变化以及Aβ42/40比值与无sHHV感染者并无明显区别。

AD的发病机制是复杂的，很显然现有的证据无法证明sHHV与AD具有直接因果关系。但从理论上来说，病毒感染导致的炎症可以与其他作用协同，导致神经元死亡，抗病毒治疗也被报道过可降低患痴呆风险。

但另一个现实的问题是，疱疹病毒感染率太高了，全世界没感染过疱疹病毒的人恐怕找不出几个，而且疱疹病毒种类太多了，这其中是否有某几个亚型具有更高的导致AD的风险呢？这也是很值得去探讨的问题。

有研究表明，AD患者脑内普遍高水平存在两种疱疹病毒亚型HHV-6A和HHV-7，特别是HHV-6A，其可参与宿主AD风险基因的调控，如BACE1、APBB2等[7]。对疱疹病毒亚型分类后，再去研究两者之间的关系似乎是有必要的，然而，这类的研究目前还很少。因此，还需要更多、更深入的研究来揭示疱疹病毒与AD之间的关系。

虽然该研究并没有得到预期想要的结论，但其代表了科学界们对于AD发病机制探索的努力，以找到更有效地治疗AD的方法，希望有一天，所有的AD患者都能记得回家的路，回忆起生命中每一个美好的时刻。

参考文献：

1. Tzeng NS, Chung CH, Lin FH, Chiang CP, Yeh CB, Huang SY, Lu RB, Chang HA, Kao YC, Yeh HW et al: Anti-herpetic Medications and Reduced Risk of Dementia in Patients with Herpes Simplex Virus Infections-a Nationwide, Population-Based Cohort Study in Taiwan. Neurotherapeutics 2018, 15(2):417-429.

2. Kumar DK, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J, Lefkowitz A, McColl G, Goldstein LE, Tanzi RE et al: Amyloid-beta peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer's disease. Sci Transl Med 2016, 8(340):340ra372.

3. Duggan MR, Torkzaban B, Ahooyi TM, Khalili K: Potential Role for Herpesviruses in Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis 2020, 78(3):855-869.

4. Linard M, Baillet M, Letenneur L, Garrigue I, Catheline G, Dartigues JF, Peres K, Helmer C: Herpes simplex virus, early neuroimaging markers and incidence of Alzheimer's disease. Transl Psychiatry 2021, 11(1):414.

5. Lopatko Lindman K, Hemmingsson ES, Weidung B, Brannstrom J, Josefsson M, Olsson J, Elgh F, Nordstrom P, Lovheim H: Herpesvirus infections, antiviral treatment, and the risk of dementia-a registry-based cohort study in Sweden. Alzheimers Dement (N Y) 2021, 7(1):e12119.

6. Schnier C, Janbek J, Williams L, Wilkinson T, Laursen TM, Waldemar G, Richter H, Kostev K, Lathe R, J GH: Antiherpetic medication and incident dementia: Observational cohort studies in four countries. Eur J Neurol 2021, 28(6):1840-1848.

7. Readhead B, Haure-Mirande JV, Funk CC, Richards MA, Shannon P, Haroutunian V, Sano M, Liang WS, Beckmann ND, Price ND et al: Multiscale Analysis of Independent Alzheimer's Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus. Neuron 2018, 99(1):64-82 e67.

8. Allnutt MA, Johnson K, Bennett DA, Connor SM, Troncoso JC, Pletnikova O, Albert MS, Resnick SM, Scholz SW, De Jager PL et al: Human Herpesvirus 6 Detection in Alzheimer's Disease Cases and Controls across Multiple Cohorts. Neuron 2020, 105(6):1027-1035 e1022.

9. Kwok MK, Schooling CM: Herpes simplex virus and Alzheimer's disease: a Mendelian randomization study. Neurobiol Aging 2021, 99:101 e111-101 e113.

10. Duggan MR, Peng Z, An Y, Kitner Triolo MH, Shafer AT, Davatzikos C, Erus G, Karikkineth A, Lewis A, Moghekar A et al: Herpes Viruses in the Baltimore Longitudinal Study of Aging: Associations With Brain Volumes, Cognitive Performance, and Plasma Biomarkers. Neurology 2022.

11. Boukhvalova MS, Mortensen E, Mbaye A, Lopez D, Kastrukoff L, Blanco JCG: Herpes Simplex Virus 1 Induces Brain Inflammation and Multifocal Demyelination in the Cotton Rat Sigmodon hispidus. J Virol 2019, 94(1).