Cell：新研究揭示哺乳动物长寿的多种机制

在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院的研究人员发现了41种哺乳动物的长寿基因表达特征，并将这些特征与延长寿命的干预措施和哺乳动物衰老的生物标志物进行比较。这项新的研究揭示了哺乳动物长寿的独特而普遍的分子机制，并为确定延长寿命的干预措施提供了新的方法。相关研究结果于2023年6月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Distinct longevity mechanisms across and within species and their association with aging”。

论文共同第一作者、布莱根妇女医院的Alexander Tyshkovskiy博士说，“长寿有多种机制，其中的一些机制可以通过简单的干预措施诱导，而另一些机制则通过数百万年的进化发展起来。我们认为，如果我们真地想延长人类的寿命，我们应该靶向那些不仅在短命的哺乳动物（如小鼠）中驱动寿命延长而且在寿命很长的物种中也是保守的分子机制。”

哺乳动物的寿命在不同的物种中表现出很大的差异，大型动物通常寿命更长。然而，这一规则也有例外。同一种物种内不同不同个体的寿命也是可变的。数十种干预措施已被证明可以延长小鼠的寿命，如生长激素受体敲除、雷帕霉素和卡路里限制。

然而，物种内不同个体的寿命通常与大小呈负相关。同一物种中较小的个体往往寿命更长，如小型犬种和侏儒小鼠的平均寿命更高。这表明与较长寿命相关的机制在不同物种之间和统一物种内可能是不同的。然而，到目前为止，还缺乏对长寿的多种分子特征进行全面的比较。

论文通讯作者、布莱根妇女医院医学教授Vadim Gladyshev说，“这项新的研究揭示了控制同一物种内和不同物种寿命的机制的巨大多样性。它还为衰老研究提供了新的分子工具，并暴露了确定延长寿命和健康寿命（healthspan）的新方法的未开发潜力。”

在这项新的研究中，这些作者使用高通量技术来确定基因，这些基因的活性与哺乳动物多个器官（包括肝脏、肾脏和大脑）的最大寿命有关。在长寿哺乳动物的多种组织中也观察到了类似机制，如DNA修复的上调以及胰岛素信号传导和能量代谢的下调。

将这些特征与既定的延长小鼠寿命的干预措施所引起的影响进行比较，发现在同一物种内和不同物种之间存在着多种不同的寿命调节分子策略。例如，像鲸鱼这样的长寿物种往往表现出参与先天免疫反应的某些分支的基因的更高表达，这可能是一种适应性机制，以减少随着年龄增长而积累的受损或癌前细胞的数量。相反，在小鼠中已建立的延长寿命的干预措施倾向于下调这些基因，减少慢性炎症及其对老年小鼠的有害影响。

然而，这些作者还发现，某些分子机制与长寿物种和寿命延长的小鼠的寿命增加有关。其中的一种机制是胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）的下调，这是一种参与细胞生长、葡萄糖和脂质代谢的信号分子。

虽然众所周知IGF-1的活性会影响寿命，但是这些作者惊讶地发现，在许多器官和物种中都观察到一种一致的模式。同样地，他们发现长寿与控制线粒体蛋白合成的基因的上调有可靠的联系，其中线粒体是为各种细胞过程提供能量的细胞器。

为了研究长寿和衰老的分子机制之间的相互作用，这些作者对92个公开可用的数据集进行了荟萃分析，这些数据集对应三种物种（包括小鼠、大鼠和人类）的衰老相关基因表达谱。有趣的是，与年龄相关的基因表达变化在不同的器官和物种中是相似的。

此外，这些变化被延长寿命的干预措施所抵消，如卡路里限制、雷帕霉素和某些基因操纵。然而，令人惊讶的是，长寿哺乳动物的特征显示出与衰老特征的正相关关系。这表明有机体中并非所有与年龄有关的变化都是有害的，这一点在IGF-1的例子中得到了进一步的支持，IGF-1不仅在长寿的哺乳动物中下调，而且在老年动物中也下调。

这篇论文中描述的这些发现和其他发现表明，虽然一些长寿的分子机制对裸鼹鼠和卡路里受限的小鼠来说是普遍的，但其他的分子机制则表现出根本的差异。这些作者提出，在小鼠中由简单的延长寿命的干预措施诱发的分子变化，在长寿的哺乳动物物种中却没有，比如抑制某些先天免疫反应途径，代表了通过调节有机体对已经随着年龄积累的损伤的反应来促进长寿的部分有效策略。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.002。

虽然减少免疫反应可能有利于患上慢性炎症的衰老有机体，但在生命早期激活的免疫反应可能通过减缓受损细胞的积累和推迟慢性炎症的发生而提供额外的优势。相反，常见的长寿生物标志物，如线粒体功能的增强和IGF-1活性的抑制，可能反映了防止原发性年龄相关损伤积累的基本机制。

支持这一假设的是靶向炎症反应的化合物成功地提高了小鼠和大鼠等短寿物种的细胞存活率，但在长寿物种的细胞中显示出下降的疗效。另一方面，影响胰岛素信号传导和线粒体翻译的化合物对来自短寿命和长寿命物种的细胞都表现出类似的生存改善。

最后，这些作者研究了所发现的长寿生物标志物是否可以实际应用于确定延长哺乳动物寿命的新干预措施。在一项试验性的筛选中，他们使用公开的数据库来寻找能诱导人类细胞中与长寿有关的基因表达变化的化学化合物。他们还让小鼠接受了这些化合物1个月的处理，探究了这种处理后它们在小鼠肝脏和肾脏中诱导的基因表达谱。

这些作者选择了其中一种化合物，即mTOR抑制剂KU0063794，它在同一物种内和不同物种之间都显示出与长寿特征的强烈正相关，并用这种药物治疗老年小鼠。该化合物确实延长了它们的剩余寿命并改善了它们的身体活动。这表明，长寿动物的分子生物标志物可以简化确定新的长寿干预措施的过程。目前，他们正在测试利用他们的筛选平台预测的其他候选化合物。

Tyshkovskiy说，“分子数据可以极大地促进寻找促进长寿的新药物和干预措施。进行药物的长寿研究需要大量的时间和资金投入。使用分子筛查方法，我们可以节省宝贵的时间和资金，确定有希望的候选药物以便进行进一步调查。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Alexander Tyshkovskiy et al. Distinct longevity mechanisms across and within species and their association with aging. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.002.

2. Diverse pathways to longevity in mammals uncovered
https://phys.org/news/2023-06-diverse-pathways-longevity-mammals-uncovered.html