两篇Nature论文揭示人类γδ T细胞受体的三维结构

人体免疫系统由多种重要的白细胞（即淋巴细胞）组成，其中包括抵御感染和癌症的 B 细胞和 T 细胞。了解淋巴细胞功能的基本发现促进了免疫疗法和疫苗的开发。

人类有两种类型的 T 细胞，分别称为 αβ T 细胞和 γδ T 细胞，每种细胞表面分别表达 αβ T 细胞受体 (TCR) 或 γδ TCR。

1957 年，澳大利亚著名免疫学家Frank Macfarlane Burnet预测了这些受体的存在，并推测它们将“触发”克隆淋巴细胞（clonal lymphocyte）的扩增，从而产生足够的细胞来抵御感染。

科学家们如今认识到，TCR在识别源自外来病原体或肿瘤的分子方面起着关键作用。虽然人们对γδT细胞的了解比αβT细胞少，但它们正在成为免疫防御的关键角色，并在免疫疗法中变得越来越重要。

在一项新的研究中，来自莫纳什大学和牛津大学等研究机构的研究人员对人类对免疫反应如何启动的认识取得了突破性进展。该团队利用一种叫做低温电镜的技术，确定了存在于γδT细胞表面上的TCR的分子结构。这种技术要求极高的项目从构思到完成历时十多年，莫纳什大学Ramaciotti低温电子显微镜中心的专业知识使之成为可能。

据此，他们解析出与抗 CD3ε 抗体 Fab 片段结合的MR1 反应性的人类Vδ3Vγ8 TCR/CD3δγε2ζ2 复合物完全组装时的结构。CD3 亚基在 γδ TCR和 αβ TCR 中的排列是保守的：虽然TCR-γδ 和 -αβ 亚基的跨膜 α-螺旋在序列上有明显差异，但是它们的八个跨膜螺旋束的排列是相似的。然而，与看似刚性的 αβ TCR不同，γδ TCR 表现出相当大的构象异质性，这是因为与配体结合的 TCR-γδ 亚基仅通过其跨膜区与 CD3 亚基相连。将 Vδ3Vγ8 TCR 可变结构域转移到 αβ TCR 上能够减少这种构象异质性，从而增强了受体信号传导能力，这表明γδ TCR 的组装结构反映了高效信号传导和与结构多样的配体结合能力之间的折衷。这一发现揭示了 TCR 在进化时间尺度上的显著结构可塑性，并将其重塑为一种高度通用的受体，能够以刚性或柔性结构启动信号传导。

论文共同第一作者、莫纳什大学的Benjamin Gully博士说，“这种灵活性是γδ TCR受体能够识别一系列广泛的结合伙伴的关键，这凸显了它在人类免疫系统中发挥的独特作用。”

论文共同通讯作者、牛津大学的Simon Davis教授认为，γδ T 细胞在治疗方面正变得越来越重要。他说，“这种新结构有助于限制TCR如何触发淋巴细胞的理论，特别是对重新设计TCR和优化它们在临床中的应用应该很有帮助。”

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07920-0

与此同时，另一项发表在Nature期刊上的研究报告了两种典型的人类 Vγ9Vδ2 和 Vγ5Vδ1 TCR-CD3 复合物的结构，揭示了取决于 Vγ 使用情况的两种不同的组装机制。Vγ9Vδ2 TCR-CD3 复合物是单体，而且它的TCRγ-TCRδ胞外结构域和连接肽具有相当大的构象灵活性；这些连接肽的长度调节配体的结合和 T 细胞的活化；一个胆固醇样分子楔入跨膜区，在 TCR 信号传导中发挥抑制作用。

Vγ5Vδ1 TCR-CD3 复合物显示出一种二聚体结构，它的两个单体通过 TCR 胞外结构域的 Vγ5 结构域背靠背嵌套在一起；相关的生化和生物物理实验进一步证实了这种二聚体结构；重要的是，Vγ5Vδ1 TCR 的二聚体形式对 T 细胞的活化至关重要。这些发现揭示了γδ TCR-CD3 复合物的组装原理，为了解γδ TCR 的独特性质提供了见解，有助于免疫治疗干预。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Benjamin S. Gully et al. Structure of a fully assembled γδ T-cell antigen receptor. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07920-0.

Weizhi Xin et al. Structures of human γδ T cell receptor–CD3 complex. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07439-4.