引领神经疾病的治疗潜力的G蛋白偶联受体

2021年8月28日讯/生物谷BIOON/---最近，《自然》杂志上发表了两篇论文，揭示了它们的同源和异源二聚体的代谢性谷氨酸受体(MGlus)的全长结构，并阐明了它们从非激活状态到完全激活状态的构象变化，这为全面理解C类G蛋白偶联受体(GPCRs)提供了机制基础。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00720-2

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中介导突触兴奋性和突触传递的重要神经递质。它参与许多重要的生理功能，如学习、记忆和大脑中的神经发育。谷氨酸受体包括离子型谷氨酸受体(IGlus)和mGlus。MGlus属于C类GPCRs家族，可分为8个不同的亚型mGlu1-8。MGlus通过一系列细胞信号通路，如G蛋白偶联信号通路，对谷氨酸作出反应，这是阿尔茨海默病和精神分裂症等神经系统疾病的重要治疗靶点。然而，到目前为止，针对该受体家族的药物还没有成功上市，mGlus的调控机制还不清楚，特别是vft的构象变化是如何触发tmd扭曲并激活信号转导的。以往的研究认为，同源或异源二聚化对于mGlus的功能是必不可少的，并且复合物是含有两个相互作用的亚基的变构蛋白。在mGlus的同源二聚体中，令人费解的是，在受体激活过程中，只有一个受体亚基负责与G蛋白偶联，而在不同类型的异源二聚体中，功能调节非常复杂。已有研究解决了这个问题，解决了mGlus在不同州的高分辨率结构，提供了对mGlus调控的关键见解，从而促进了相关药物的开发。

Lin等人报道了人mGlu2和mGlu4与异源三聚体Gi蛋白结合的全活性结构，证实了不对称二聚化是受体激活所必需的。受体的胞外区与激动剂结合后，其构象由开放状态变为闭合状态，驱动跨膜结构域(TMD)发生扭曲，两个亚基之间的界面由TM4-TM4对称界面转变为TM6-TM6对称界面。当受体与G蛋白结合时，TMD进一步扭曲，导致一个亚基的TM5和TM6以及另一个亚基的TM1、TM6和TM7形成不对称的二聚体界面。受体形成一个不对称的二聚体来激活受体，这会影响它们的内部构象重排，导致只有一个亚基适合与Gi蛋白结合。此外，在Gi蛋白与其中一个亚基结合后，它会形成空间位阻，以阻止另一个亚基与Gi蛋白结合。本研究为mGlus的不对称信号转导和C类GPCRs的GI蛋白结合和受体激活提供了分子基础和机制。

mGlu2构象变化

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00720-2

综上所述，这两项研究利用冷冻电子显微镜技术分析了不同二聚态的人mGlus的三维结构。它充分解释了mGlus从失活到完全激活的精细构象变化，揭示了其同源二聚体和异源二聚体的复杂信号转导模式。MGlus在许多神经发育和精神疾病中起着不可替代的作用。这些研究对C类GPCRs有了更深入、更全面的认识，为深入研究mGlus在中枢神经系统中的信号转导机制提供了新的思路。这种基于结构的药物研发将在不久的将来取得重大突破。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Huan Xiao et al. Cyro-EM structure of human mGlus: leading therapeutic potential to neurological diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:302.