神经干细胞研究进展（第7期）

神经干细胞(neural stem cell)是指存在于神经系统中，具有分化为神经神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的潜能，从而能够产生大量脑细胞组织，并能进行自我更新，并足以提供大量脑组织细胞的细胞群。需要注意的是，在脑脊髓等所有神经组织中，不同的神经干细胞类型产生的子代细胞种类不同，分布也不同。

神经干细胞的治疗机理是：（i）患病部位组织损伤后释放各种趋化因子，可以吸引神经干细胞聚集到损伤部位，并在局部微环境的作用下分化为不同种类的细胞，修复及补充损伤的神经细胞。由于缺血、缺氧导致的血管内皮细胞、胶质细胞的损伤，使局部通透性增加，另外在多种黏附分子的作用下，神经干细胞可以透过血脑屏障，高浓度的聚集在损伤部位；（ii）神经干细胞可以分泌多种神经营养因子，促进损伤细胞的修复；（iii）神经干细胞可以增强神经突触之间的联系，建立新的神经环路。

神经干细胞应用中存在的问题：建立的神经干细胞系绝大多数来源于鼠，而鼠与人之间存在着明显的种属差异；神经干细胞的来源不足；部分移植的神经干细胞发展成脑瘤；神经干细胞转染范围的非选择性表达及转染基因表达的原位调节等等。

基于此，小编针对近年来神经干细胞研究取得的进展进行一番盘点，以飨读者。

1.Mechanobiol Med：蛋白N-cadherin可促进神经干细胞分化

DOI: 10.1016/j.mbm.2024.100099

神经干细胞是早期非特化细胞，具有分化或发育成中枢神经系统各种类型神经元和非神经元细胞的能力。在成人大脑中，神经干细胞主要存在于两个区域：脑室下区（subventricular zone）和颗粒下区（subgranular zone）。脑室下区是一层薄薄的细胞，排列在大脑深处称为侧脑室的充满液体的空间中。颗粒下区是海马体内的一个小区域，而海马体是大脑中对学习和记忆至关重要的一部分。

在一项新的研究中，来自美国东北大学的研究人员发现，人脑中的一种蛋白质可能被用于在实验室中培养新的神经元，并增强受衰老或神经退行性疾病影响的大脑过程。具体而言，他们发现，负责结合人脑中神经干细胞的蛋白质——神经钙粘蛋白（neuro-cadherin, N-cadherin），在刺激其分化方面也起着关键作用。相关研究结果发表在Mechanobiology in Medicine杂志上。

东北大学化学与生物工程教授Rebecca Kuntz-Willits说，“随着年龄的增长，神经干细胞不再像年轻时那样有反应。一般来说，它们的数量较少，而且它们不一定那么容易分化。”

Willits和博士生McKay Cavanaugh研究了N-cadherin，这是一种在细胞表面发现的蛋白质，有助于神经干细胞粘在一起并进行沟通，以了解它如何影响这些干细胞。“我们正在寻找环境影响这些干细胞的方式，如果它们通过这些分子（N-cadherin）相互作用，我们如何机械地测量它。”

2.Nat Cell Biol：打破常规！大脑外也存在神经干细胞，为再生医学开辟了新的道路

DOI: 10.1038/s41556-025-01641-w

几十年来，科学家们普遍认为神经干细胞（NSC）仅存在于中枢神经系统（大脑和脊髓）中。然而，由马克斯-普朗克分子生物医学研究所的 Hans Schöler 教授领导的一项国际研究推翻了这一传统认知，揭示了中枢神经系统外存在一种新型的神经干细胞——外周神经干细胞（peripheral neural stem cell, pNSC）。这一突破性发现为神经疾病的治疗开辟了全新的可能性，并为神经再生医学提供了潜在的应用前景。相关研究成果发表在《Nature Cell Biology》杂志上。

Schöler 团队在尝试重复实验时意外发现了一种罕见的细胞群体，这些细胞表现出神经干细胞（NSC）的特性。这些细胞被称为外周神经干细胞（pNSC），存在于小鼠的多种组织中，包括肺部、尾巴和背根神经节等。进一步研究发现，这些 pNSC 的培养并不需要低 pH 值的处理，它们可以在体外稳定扩增并保持神经干细胞的特性。

3.打一针就能改善脑卒中后遗症？Int J Nanomedicine：开发出融合神经干细胞外泌体与羟丙基甲基纤维素的可注射水凝胶，为脑卒中后神经修复按下“加速键”

doi:10.2147/IJN.S505792

在日常生活里，脑卒中是一个不容忽视的健康威胁。它不仅是成年人死亡的常见原因，还会导致严重残疾，极大地降低患者的生活质量。其中，缺血性脑卒中占比高达85%，而现有的临床治疗手段，像机械取栓和静脉溶栓，由于治疗时间窗较窄，在实际应用中受到很大限制，因此，探索更有效的治疗方法成为医学领域的迫切需求。

近期，Int J Nanomedicine刊载了题为Therapeutic Potential of Injectable Supramolecular Hydrogels With Neural Stem Cell Exosomes and Hydroxypropyl Methylcellulose for Post-Stroke Neurological Recovery的研究。科研人员围绕神经干细胞来源的外泌体和羟丙基甲基纤维素展开研究，开发出一种新型可注射超分子水凝胶，为改善脑卒中后神经功能恢复带来了新的研究方向。

神经干细胞来源的外泌体在神经元修复方面具有一定潜力，它能够参与细胞信号传导、调节炎症反应，进而推动组织再生。然而，外泌体在实际应用中存在一些问题，例如在体内会被快速清除，致使治疗效果难以持久。水凝胶作为药物递送载体，具备良好的生物相容性、可调控的释放特性，并且能够大量包裹治疗药物。将外泌体与水凝胶相结合，为提升外泌体治疗效果提供了可能。

在此次研究中，科研人员制备了基于羟丙基甲基纤维素（HPMC）的Exo-HPMC水凝胶，并将其与经补阳还五汤预处理的神经干细胞外泌体相结合。这种水凝胶能够稳定外泌体，实现外泌体的持续释放，为神经修复创造有利条件。

4.Cell Stem Cell：揭示成年人类大脑中神经干细胞被激活的分子机制

DOI:10.1016/j.stem.2025.01.001

干细胞的终生维持意味着来自生境的反馈机制能调节其静息/激活动力学变化。近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为“Neural stem cell quiescence and activation dynamics are regulated by feedback input from their progeny under homeostatic and regenerative conditions”的研究报告中，来自渥太华大学等机构的科学家们通过研究揭示了机体神经干细胞（NSCs）激活动力学背后的重要新见解，这些干细胞能构建机体的中枢神经系统并进行自我更新。

文章中，研究人员只在阐明神经干细胞如何整合来自大脑中不同细胞类型的大量信号以及如何解码这些信号。这些都是大问题，因为其能帮助解释神经干细胞如何对细胞环境中的信号产生反应从而控制其是否保持休眠、不分裂的状态（即静息状态）还是被激活生长并分裂，并在此过程中产生新的神经元和神经胶质。

这些研究发现引起了研究一系列成人神经系统疾病和衰老的科学家们的浓厚兴趣，在神经学研究领域，唤醒能保存资源和能量的神经干细胞是神经再生和大脑损伤修复研究的关键。研究者Saghatelyan博士说道，这些数据能帮助我们更好地理解神经干细胞是如何被激活从而产生更多神经元和神经胶质细胞从而抵消不同的神经系统疾病和衰老的，目前我们正在研究神经干细胞对其中一些疾病的反应。研究人员提出的新见解中的一条途径就是关注干细胞如何包裹在称之为子代细胞的后代细胞中，即在亲本细胞分裂后产生的遗传相同的细胞。

5.Cell Rep Med：神经干细胞移植治疗或有望治疗人类的慢性脊髓损伤

DOI:10.1016/j.xcrm.2024.101841

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports Medicine上题为“Long-term clinical and safety outcomes from a single-site phase 1 study of neural stem cell transplantation for chronic thoracic spinal cord injury”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过进行I期临床试验证明了神经干细胞移植治疗机体慢性脊髓损伤的长期安全性和可行性，慢性脊髓损伤这种毁灭性的机体损伤往往会大致机体部分或完全瘫痪，目前尚无有效的治愈手段。

这项研究中，研究人员对4名慢性脊髓损伤的患者进行了长达5年的随访，结果发现，2名患者在接受神经干细胞移植治疗后表现出了机体神经系统功能改善的持久证据，包括运动和感觉评分增加，肌电图（EMG，electromyography）活性得到了改善，一些患者机体的疼痛评分也有所改善。

神经干细胞移植（neural stem cell transplantation）是一种新型的疗法，其能通过将人类机体衍生的干细胞植入到患者机体神经系统受损或疾病区域，从而来治疗多种神经系统疾病和损伤；由于这些神经干细胞来源于人类细胞，这种疗法或许有望再生机体受损的组织并能无缝整合到机体现有的神经系统中。

研究人员发现，所有4名患者对疗法的耐受性都较好，尽管当前研究只是为了评估疗法的安全性和耐受性，但实际上本文研究结果表明，神经干细胞移植疗法或许具有治疗机体慢性脊髓损伤的治疗性潜能，在这些有希望的研究结果之后，研究人员希望能启动II期临床试验来评估这种疗法的疗效。

6.类器官揭示新奥秘！Nat Commun：科学家发现SUMO蛋白唤醒沉睡的神经干细胞，助力大脑修复

doi：10.1038/s41467-024-52569-y

在大脑的神秘世界中，神经干细胞（Neural Stem Cells, NSC）的静息和增殖之间的微妙平衡至关重要。这种平衡不仅影响成人神经发生和体内平衡，还决定了大脑能否有效地修复和再生。小的泛素相关修饰物（SUMO, Small Ubiquitin-related Modifier）依赖性的翻译后修饰能够在瞬间改变蛋白质的功能，但其在神经干细胞再激活和大脑发育中的作用一直是个谜。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“SUMOylation of Warts kinase promotes neural stem cell reactivation”的研究报告中，来自杜克-新加坡国立大学医学院等机构的科学家们通过研究揭开了控制神经干细胞再激活的特殊机制。这项研究不仅为理解大脑修复提供了新线索，还可能为治疗阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病带来新的希望。

在这项研究中，研究人员发现，一组特定的蛋白质通过一种名为SUMO化修饰（SUMOylation）的过程在唤醒休眠神经干细胞中扮演着重要角色。SUMO化修饰是指一种名为SUMO的小型蛋白质标记细胞内的靶标蛋白，从而影响其活性或功能。研究人员发现，这些SUMO标记的蛋白质能够诱发神经干细胞的再激活，促进大脑的发育和修复。

研究人员使用果蝇作为模型，发现如果没有SUMO蛋白存在，果蝇会出现小头样表型（microcephaly-like phenotype）。这是首次发现SUMO蛋白家族在神经干细胞的再激活中发挥着确切的作用。研究者高阳（Gao Yang）表示：“我们首次发现，SUMO蛋白家族在神经干细胞的再激活和整体大脑发育过程中发挥着关键作用。当这些蛋白质缺失时，正常的神经发育就会受到阻碍，导致果蝇发育出类似小头症的小型大脑结构。”

7.Nature：新研究鉴定出调节神经干细胞衰老的基因

doi:10.1038/s41586-024-07972-2

人类大脑中的大多数神经元都会终生存在，这是有充分理由的。神经元突触之间复杂的结构关系中保存着错综复杂的长期信息。失去神经元就等于失去了这些关键信息，也就是遗忘。

耐人寻味的是，在成体大脑中，一些新的神经元仍然由一个叫做神经干细胞的细胞群体产生。然而，随着年龄的增长，大脑越来越不善于制造这些新的神经元，这种趋势可能会对神经系统造成破坏性后果，不仅影响记忆力，还会影响阿尔茨海默病和帕金森病等退化性脑部疾病，以及中风或其他脑损伤后的恢复。

在一项新的研究中，来自斯坦福大学医学院的研究人员揭示了作为成体大脑中生成新神经元的细胞群体，神经干细胞如何以及为何随着年龄的增长而变得不那么活跃。相关研究结果于2024年10月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“CRISPR–Cas9 screens reveal regulators of ageing in neural stem cells”。

这项研究还提出了一些有趣的后续步骤，通过靶向新发现的可以重新激活神经干细胞的途径，来解决年老的神经干细胞的钝态，甚至刺激需要修复的年轻大脑中的神经发生，即新神经元的产生。

斯坦福大学医学院遗传学教授Anne Brunet博士和她的团队利用CRISPR平台（一种允许科学家精确编辑活细胞遗传密码的分子工具），在全基因组范围内寻找基因，当敲除这些基因时，可以提高来自老龄小鼠的体外培养样本中神经干细胞的激活，但不能提高来自年轻小鼠的体外培养样本中神经干细胞的激活。

8.”甲基化“的魔术！Nature揭示：DNA甲基化调控星形胶质细胞转化为神经干细胞的机制

doi:10.1038/s41586-024-07898-9

在大脑中，静止的神经干细胞与普通的星形胶质细胞在外形上极为相似，但前者具有生成新神经细胞的能力，而后者则主要支持神经元的功能。是什么让它们在功能上如此不同？答案在于DNA的甲基化模式。

来自德国癌症研究中心和海德堡大学的研究人员在小鼠身上发现，当大脑供血不足时，星形胶质细胞可以在表观遗传学上被重编程为神经干细胞，进而产生新的神经细胞。这一发现可能为再生医学开辟新途径，帮助替换受损的神经细胞。

相关研究结果于2024年9月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“DNA methylation controls stemness of astrocytes in health and ischaemia”。

大脑中存在多种细胞共同工作。神经元虽然重要，但只占大脑细胞的一小部分，其余的则是神经胶质细胞，其中最常见的就是星形胶质细胞。这些细胞不仅为神经元提供营养，还参与血脑屏障的构建、调节突触活动和支持免疫细胞功能。一小部分星形胶质细胞具有产生神经细胞的能力，因此也被称作神经干细胞。

9.Cell Stem Cell：自体荧光是神经干细胞激活状态的生物标志物

doi: 10.1016/j.stem.2024.02.011

神经干细胞(NSCs)负责新生神经元的终身生成，这一过程被称为神经发生，至少在两个不同的区域:侧脑室的室下区(SVZ)和海马齿状回的亚颗粒区(SGZ)。成人NSCs主要处于静止状态(qNSCs)，但在接收到信号后会激活，退出静止状态并进入细胞周期。这些被激活的NSCs (aNSCs)可以自我更新并产生祖细胞，祖细胞在最终分化为新生神经元之前扩大种群，这些新生神经元成熟并整合到现有的回路中。

最近的证据表明，NSC静止退出是成人神经发生的限速步骤，并随着年龄和疾病而减少。因此，了解qNSCs、aNSCs的生物学特性以及从静止到激活的转变对理解成人神经发生至关重要。

过去十年的研究已经深入了解了NSC静止的生物学基础，揭示了细胞生物学的许多节点的广泛重构，如代谢和蛋白质组。然而，这些研究受到现有的鉴定、分离和/或生成qNSCs和aNSCs的现代技术的限制。为了获得对NSC静止状态的最完整的理解，需要应用具有独特功能的新工具。

近日，来自美国威斯康星大学的研究者们在Cell Stem Cell杂志上发表了题为“Autofluorescence is a biomarker of neural stem cell activation state”的文章，该研究开发了一种非破坏性、活细胞和无标记的方法，通过自身荧光成像来区分静止和激活的神经干细胞。

神经干细胞(NSCs)必须退出静止状态才能产生神经元;然而，人们对这一过程的理解仍然受到当前技术的限制。许多研究已经证明了自体荧光的荧光寿命成像(FLIM)在研究其他细胞类型的细胞状态和行为的变化方面的潜力。但是确定在不同条件下改变NAD(P)H和FAD荧光寿命的精确的潜在结合伙伴可能具有挑战性。因此，研究者想知道是否可以使用特定自荧光信号的寿命和强度成像(这里称为光学细胞状态成像的组合)来研究NSC细胞状态。(生物谷 Bioon.com）