《自然》：揭开记忆稳定性的神秘面纱！科学家发现，星形胶质细胞在稳定长期记忆方面发挥着关键作用

记忆，可以说是我们大脑中极其不稳定的部分。一些对于生存至关重要、具有强烈情绪色彩并且频繁重复的经历，可以在经过独特的重新巩固后，形成持久记忆，但是特异性稳定化的机制还没有完全明晰。

与记忆痕迹相关的特定神经元群体，在初次和重复体验时，表现出Fos活化，但是单独的Fos上调并不足以支撑记忆稳定化，说明记忆稳定还需要额外的细胞基础。

来自日本理化学研究所脑科学中心的研究团队，在最新的研究成果中，阐明了星形胶质细胞在稳定长期记忆方面的关键作用。

他们利用全脑Fos标记与成像方法，发现情绪体验会“预激活”一群特定的星形胶质细胞，在重复经历时，这群星形胶质细胞被功能性触发，Fos优先在这些标记区上调，增强记忆稳定性。

具体来说，初次体验时，星形胶质细胞中的去甲肾上腺素受体上调，而重复体验增强去甲肾上腺素信号，选择性激活被“预激活”的这些星形胶质细胞，通过整合来自局部记忆痕迹神经元和去甲肾上腺素投射的信号，神经调节分子IGFBP2表达上调，增强记忆稳定性。

研究结果发表在《自然》杂志上。

星形胶质细胞与神经可塑性密切相关，并且在情绪体验或学习后，星形胶质细胞出现Fos表达上调，提示星形胶质细胞可能对经验产生反应，参与记忆相关环路。因此，研究人员对全脑星形胶质细胞群（BAE）进行了Fos标记，对特定体验诱导Fos表达的星形胶质细胞打上了永久遗传标记。

在情境性恐惧条件反射与回忆任务中，通过电击使小鼠形成恐惧记忆，分析发现，回忆过程显著增加了小鼠多个脑区，尤其是杏仁核的Fos阳性星形胶质细胞数量，与神经元Fos活动高度相关，提示这些星形胶质细胞群的激活具有回忆特异性。

与记忆痕迹神经元不同的是，星形胶质细胞群的激活并不依赖于生长因子，而是依赖于去甲肾上腺素。并且，这些星形胶质细胞主要分布在与记忆痕迹神经元重叠的脑区，需要记忆痕迹神经元和远程去甲肾上腺素投射共同激活。

在条件化学习期间，单次电击也会诱导去甲肾上腺素增强。不同的是，条件化学习时的去甲肾上腺素信号相对短暂，半衰期约为4.3分钟，而恐惧回忆期间的去甲肾上腺素持续时间显著延长，半衰期约为13.5分钟。只有持续的去甲肾上腺素信号才能驱动恐惧回忆特异性星形胶质细胞激活。

但是在条件化学习期间，星形胶质细胞也没完全闲着。初次恐惧学习后，星形胶质细胞中α1-和β1-肾上腺受体在随后的数天逐步上调，形成“预激活”状态。这些星形胶质细胞对恐惧回忆更敏感，在未来的恐惧回忆中，去甲肾上腺素释放可以选择性地招募星形胶质细胞集合。

星形胶质细胞稳定记忆的功能则是通过IGFBP2实现的。恐惧回忆后，IGFBP2在Fos阳性星形胶质细胞中富集，给小鼠注射IGFBP2中和抗体或靶向抑制IGFBP2，会削弱小鼠在电击笼内的冻结行为，表现出记忆稳定性受损。

但是，记忆的过度稳定也会带来麻烦。如果使星形胶质细胞的β1-肾上腺受体过表达，则IGFBP2表达显著增加，甚至恐惧回忆特异性星形胶质细胞的密度比原来增加了2倍，而在这种情况下，会发生初始恐惧记忆过度稳定化，小鼠记忆泛化，或者说记忆精确性下降，在类似场景（实际上是安全环境）中也发生了恐惧回忆。

“这项研究可能会在神经科学领域引发重大影响，”西班牙纳瓦拉大学的神经科学家Maite Solas Zubiaurre表示，“长期以来，我们一直认为记忆只由神经元编码，而这项工作提示，星形胶质细胞也可能在记忆形成和稳定中发挥核心作用，这对健康人群和阿尔茨海默病等疾病患者都具有重要意义。”