铜死亡再登顶刊：为这种恶性脑肿瘤的治疗带来新思路

铜是从细菌和真菌到植物、动物以及人类生命活动的基本元素，作为必需酶的辅助因子，在生命活动中发挥着必不可少的作用。铜在人体中是一种微量元素，细胞内铜离子的浓度通过主动稳态机制保持在非常低的水平，一旦超过阈值，铜就会变得有毒，导致细胞死亡。

铜死亡（Cuproptosis）是一种新近发现的程序性细胞死亡方式，其发生机制与细胞内铜离子稳态失衡及蛋白质脂酰化过程的异常调控密切相关。具体而言，铜离子过载可导致线粒体三羧酸循环的关键酶（例如 DLAT）的脂酰化修饰紊乱，引发线粒体功能障碍和蛋白质毒性应激，最终触发独特的细胞死亡通路。

该研究发现，异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）使预后最差的 group-3 髓母细胞瘤（MB）对铜死亡敏感，从而为这种儿童中常见的脑部恶性肿瘤的治疗带来新思路。

髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）是儿童最常见的脑部恶性肿瘤之一，可分为四个亚组：SHH、WNT、group-3 和 group-4。在这些亚组中， group-3 预后最差。

在 group-3 型髓母细胞瘤中，最常见的驱动事件是 MYC 基因的扩增或过表达，这与不良预后相关，超过半数的患者在 5 年后未能实现无进展生存。近期的研究揭示了 group-3 型髓母细胞瘤内部存在固有的异质性。与 c-MYC 基因扩增或过度表达相关的每一种亚型都预示着不良预后。为了开发治疗手段，还需要开展更多工作来了解这些肿瘤的生物学特性。

该研究发现，在预后不良的 group-3 型髓母细胞瘤（MB）亚组中，丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）的 E2 亚基——二氢硫辛酰胺转乙酰酶（DLAT）的表达上调。DLAT 由 c-MYC 诱导，抑制 DLAT 可降低三羧酸循环代谢和谷胱甘肽合成。

研究团队还注意到，在 group-3 型髓母细胞瘤（MB）患者的肿瘤中，异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）基因表达上调，并且在多种 c-MYC 扩增的癌症中，通过表观遗传学抑制 IDH1 可降低 c-MYC 及其下游的 DLAT 水平。

DLAT 是铜离子载体 elesclomol 诱导的铜死亡（cuproptosis）的核心调控因子。group-3 型髓母细胞瘤（MB）细胞中 DLAT 的表达与对铜死亡的敏感性增加相关。elesclomol 能穿透血脑屏障，并在多种 group-3 型髓母细胞瘤（MB）动物模型中抑制肿瘤生长。

该研究的核心发现：

• DLAT 在 group-3 型髓母细胞瘤（MB）中被 c-MYC 诱导上调；
• 野生型异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）的抑制可降低 c-MYC 和 DLAT 水平；
• DLAT 使 group-3 型髓母细胞瘤（MB）对铜死亡敏感；
• 铜离子载体 elesclomol 对 group-3 型髓母细胞瘤（MB）在体外和体内均有毒性作用。