5月Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究！

时间匆匆易逝，转眼间5月份即将结束，在即将过去的5月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

【1】Nature：揭示人类疱疹病毒通过抑制宿主细胞microRNA产生而重新激活机制

doi：10.1038/s41586-022-04667-4

迄今为止，人类已知有八种不同的疱疹病毒。它们在急性感染后都会永久地在体内定居。在某些情况下，它们会从这个休眠阶段苏醒过来，增殖并攻击其他细胞。这种重新激活往往与瘙痒性唇疱疹或带状疱疹等症状有关。

在进化过程中，大多数疱疹病毒学会了利用小RNA分子，也就是所谓的microRNA，对宿主细胞重编程，使之有利于自己。在一项新的研究中，德国维尔茨堡大学的Bhupesh Prusty和Lars Dolken领导的一个研究团队能够首次证实一种疱疹病毒microRNA作为主调节因子诱导这种病毒的重新激活。他们提出了人类疱疹病毒6（human herpesvirus 6， HHV-6）引发自身重新激活的一种以前未知的细胞机制。相关研究结果发表在2022年5月19日的Nature期刊上，论文标题为“Selective inhibition of miRNA processing by a herpesvirus-encoded miRNA”。

90%以上的人都感染了HHV-6而没有注意到。该病毒可能只有在反复苏醒时才会引起问题。HHV-6重新激活据猜测会损害心脏功能，引起移植器官的排斥反应，并引发多发性硬化症或慢性疲劳综合症等疾病。此外，近期的研究已提示着这种疱疹病毒可能参与了精神分裂症、双相情感障碍和其他神经系统疾病的产生。D？lken说，“疱疹病毒如何从休眠状态重新激活是疱疹病毒研究的核心问题。如果我们了解这一点，我们就知道如何进行治疗性干预。”一个此前不为人知的关键是一种名为miR-aU14的病毒microRNA。它是启动HHV-6重新激活的枢纽开关。

HHV-6A重新激活通过p53/DRP1轴诱导线粒体裂殖。

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04667-4

【2】Nature：揭示细胞感应脂质水平新机制

doi：10.1038/s41586-022-04729-7

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现一种分子途径能让细胞感知到它们的脂质供应何时耗尽，从而促使它们开展一系列活动以防止饥饿。这一发现有朝一日可能会带来对抗代谢紊乱和其他多种健康问题的新方法。相关研究结果于2022年5月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Intracellular lipid surveillance by small G protein geranylgeranylation”。

论文通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心分子生物学助理教授Peter Douglas博士说，“脂质对于能量供应以及作为膜和其他细胞结构的组成部分至关重要。我们发现的机制似乎是细胞普遍衡量脂质水平的一种方式，而无需区分各种不同的脂质类型。”

Douglas博士解释说，哺乳动物细胞拥有数万种不同类型的化学性质不同的脂质。20世纪90年代，德克萨斯大学西南医学中心诺贝尔奖获得者Michael Brown博士和Joseph Goldstein博士发现了第一个脂质感应途径：SREBP途径，它通过感应一类称为固醇的脂质来协助细胞调节胆固醇水平。SREBP途径中的成分通过直接结合固醇分子来完成这一壮举。Douglas博士说，然而，为了适应数量庞大的不同脂质类型，细胞中可能还存在其他感应机制。

为了寻找一种细胞可能普遍用于感知脂质水平的机制，这些作者让秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）挨饿，这种线虫是一种常见的实验室模型，与人类共享许多基因。当这些线虫被剥夺食物24小时后，他们观察到一种称为核激素受体49（nuclear hormone receptor 49， NHR-49）的蛋白从细胞质移动到细胞核，在那里它启动了一连串的基因活动，促使其他蛋白运输到细胞表面以收集细胞外营养物。

【3】Nature：新研究揭示一些儿童较高的基因突变率可能与接受某些化疗的父亲有关

doi：10.1038/s41586-022-04712-2

在一项新的研究中，来自韦尔科姆基金会桑格研究所及其合作机构的研究人员发现一些罕见的儿童基因突变率较高（即所谓的高突变）的病例，可能与父亲接受了某些化疗有关。他们分析了2万多个家庭的遗传信息，发现12个孩子的基因突变率是普通人群的2到7倍。他们将其中的大多数与亲生父亲的精子中的突变增加联系起来。他们还指出这些父亲中仅有不到一半的人在生命早期接受过某些类型的化疗，这可能与他们精子中突变数量的增加有关。相关研究结果发表在2022年5月19日的Nature期刊上，论文标题为“Genetic and chemotherapeutic influences on germline hypermutation”。

虽然这些儿童中的高突变（hypermutation）病例是罕见的，而且在绝大多数儿童中不会导致遗传疾病，但高突变会增加儿童患罕见遗传疾病的风险。由于它对接受化疗并想在未来生孩子的患者有影响，所以进一步调查这个问题很重要。如果进一步的研究证实了化疗的影响，那么可能在治疗前给患者提供冷冻精子的机会。

当基因组从一代传给下一代时，其复制的错误率非常低。然而，由于人类基因组包含30亿个碱基，精子和卵子中的随机突变是不可避免的，并从父母那里传递给后代。这意味着，通常每个儿童都有大约60到70个新的突变，而他们的亲生父母没有。这些突变是造成遗传变异和许多遗传病的原因。这些随机突变中约有75%来自父亲。

大多数遗传性疾病只有在一个重要基因的两个拷贝都受到破坏时才会发生，从而导致所谓的隐性疾病。如果只有一个拷贝受到破坏，比如被一个新的突变所破坏，那么剩下的一个功能性的基因拷贝将能够防止疾病。然而，少数遗传性疾病，即所谓的显性疾病，在只有一个基因拷贝受到破坏时发生。正是这些显性疾病可以由单一的随机突变引起。

开放膜孔状态和面向内部状态之间的异构化

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04723-z。

【4】Nature：解析出肝细胞NTCP蛋白的三维结构，有助阐明肝细胞摄入胆汁酸机制和开发阻止HBV和HDV感染的药物

doi：10.1038/s41586-022-04723-z

尽管钠-牛磺胆酸共转运多肽（Na+-taurocholate co-transporting polypeptide， NTCP）是肝脏的一个重要门户，但直到现在它还没有得到很好的描述。NTCP是一种专门位于肝细胞膜上的蛋白，它能循环利用胆汁酸分子。它也是人类乙型肝炎病毒（HBV）和丁型肝炎病毒（HDV）的细胞受体。更好地了解NTCP可以开发专门针对肝脏的治疗方法，并对抗HBV和HDV感染。NTCP是一种难以研究的蛋白。它的分子量仅为38千道尔顿（kDa），而用于研究大分子的低温电镜技术只适用于分子量超过50 kDa的分子。因此，所面临的挑战是“放大”和稳定它。

为了做到这一点，来自法国和比利时实验室的研究人员在一项新的研究中开发并测试了一系列针对NTCP的抗体片段。他们利用低温电镜解析出所产生的NTCP-抗体片段复合物的三维结构，不同的抗体片段稳定并显示了NTCP的几种形式。相关研究结果于2022年5月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural basis of sodium-dependent bile salt uptake into the liver”。

这些作者能够描述两种基本的NTCP构象：第一种构象为开放构象，使得这种蛋白为胆汁盐打开一个大的膜孔，HBV和HDV可以与之结合；第二种构象为“封闭”构象，防止被这两种病毒识别。

【5】Nature：注射年轻小鼠的脑脊液可提高年老小鼠的记忆力

doi：10.1038/s41586-022-04722-0

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学和德国萨尔兰大学等研究机构的研究人员发现将年轻小鼠的脑脊液注射到年老小鼠中可以导致记忆力的提高。相关研究结果于2022年5月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17”。在这篇论文中，他们描述了一种从年轻小鼠身上取出少量脑脊液并将它注入年老小鼠的大脑而不造成损害的技术。波士顿儿童医院的Miriam Zawadzki和Maria Lehtine在同期Nature期刊上发表了一篇标题为“Young cerebrospinal fluid improves memory in old mice”的新闻与观点类型文章，概述了这些作者在这项新的研究中所做的研究工作。

近年来，一些科学家一直在吹捧将年轻人的血液输注给老年人作为减缓衰老过程的一种手段的好处。在这项新的研究中，这些作者将这类研究向前推进了一步，他们从一只年轻的小鼠身上取出脑脊液，并将它注射到一只年老小鼠的大脑中，看看这是否可能改善记忆功能。

这些作者花了许多个月的时间寻找一种方法，既能从一只年轻小鼠体内取出少量脑脊液，又不会导致样本被污染。一旦他们做到这一点，他们必须找到一种方法，将这种脑脊液样本注射到一只年老的小鼠体内，而不造成损害或感染。一旦这两种实验流程得到完善，他们就训练一组年老的小鼠，让它们将闪光与对脚的电击联系起来。然后，他们从几只年轻小鼠身上收集了多份脑脊液样本，并将这些样本注射到几只受过训练的年老小鼠的大脑中，他们对对照组也做了同样的事情。两周后，他们对这两组小鼠进行了测试，发现那些接受过脑脊液注射的年老小鼠能更好地记住灯光闪烁时将会发生什么。

【6】Nature：太狡猾！实体瘤欺骗一种T细胞抵御免疫攻击

doi：10.1038/s41586-022-04718-w

在一项新的研究中，弗雷德-哈钦森癌症中心免疫学者Martin Prlic博士及其研究团队指出癌症剧本中的一个出乎意料的把戏可能愚弄了我们免疫系统的一个重要组成部分，击溃了我们对实体瘤的天然防御。这个新发现的弱点涉及一种T细胞的滥用。

在这项新的研究中，这些作者确定了在头颈部肿瘤中大量出现的一个T细胞亚群，但是它们并未出现在因牙龈疾病等常见疾病而发炎的口腔组织中。这群奇怪的T细胞似乎混淆了它们在我们免疫系统中的高度专业化任务，如今正努力保护肿瘤细胞。Prlic团队发现的这一证据可能有助于解释为什么对血癌起作用的前沿免疫疗法对实体瘤（如乳腺癌、前列腺癌、肾癌和结直肠癌）不太有效，而实体瘤是造成大多数癌症死亡的原因。这为未来开发可能去除这种保护从而使目前的免疫疗法对更多的人更有效的药物指明了方向。

Prlic说，“具有讽刺意味的是，这不是我们试图做的事情。我们只是对肿瘤环境与普通炎症的不同之处产生了普遍的兴趣。这就好像你没有在寻找宝藏，但你却偶然发现了许多其他人一直在寻找的东西。”

这一发现是在Prlic团队开发了新的方法来分析发炎组织中的细胞并将复杂的计算机分析应用于他们的研究中而获得的。他们将在患者头颈部肿瘤内和周围发现的免疫细胞种类与那些出现在治疗牙龈疾病的患者组织样本中的免疫细胞进行了比较。

【7】Nature：科学家识别出一种细胞自杀的诱发子 或有望帮助开发治疗皮肤感染的新疗法

doi：10.1038/s41586-022-04717-x

Gasdermins (GSDMs)是一种成孔效应子家族，其能在细胞死亡程序—细胞焦亡中使细胞膜变得通透，GSDMs能通过蛋白水解去除自体抑制性羧基末端结构域而被激活，而这通常是通过caspase调节子来激活的，然而，这个家族的一个成员目前并没有已知的激活子。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Group A Streptococcus induces GSDMA-dependent pyroptosis in keratinocytes”的研究报告中，来自埃默里大学等机构的科学家们通过研究发现了皮肤细胞死亡的分子机制，这或许有望帮助开发治疗人类黑色素瘤的新型疗法。

研究者LaRock表示，本文研究揭示了一种在人类机体皮肤中所发现的一种名为gasdermin A的蛋白或能诱导细胞焦亡（一种细胞的死亡形式），正是这种蛋白能通过召唤更多免疫细胞到达指定位点来成为机体对抗细菌感染的早期预警系统。从本质上来讲，我们发现的是，皮肤细胞宁愿自我毁灭也不愿意被危险的细菌所占领。

机体依靠细胞死亡来维持健康，尽管这一过程也会被意外地开启从而造成一定的损伤，然而直到现在，科学家们对这一过程是如何发生的还了解地并不多，本文研究结果或许能推进科学家们对细胞死亡过程的理解，因为其能帮助阐明在皮肤中被诱发激活的原因。研究者指出，诸如A组链球菌这样的细菌被认为是导致皮肤感染的主要病原体，其会引发坏死性筋膜炎或“食肉”疾病，每年有数十万人会因此而死亡或患病，因此临床医生常常需要对患者进行清创和截肢，因为仅靠抗生素的治疗是不可行的。

热解吸气味传递系统的进一步表征

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04675-4

【8】Nature：揭示蚊子识别人类气味的神经机制

doi：10.1038/s41586-022-04675-4

世界上大多数蚊子都是机会主义者，愿意从附近的任何地方吸血。但是在一些地区，携带寨卡病毒、登革热病毒和黄热病病毒的蚊子---埃及伊蚊（Aedes aegypti）---已经进化到几乎只叮咬人类。但是，为了成功地成为一种专门的吸血者，只依靠一种物种---人类---来生存，它们必须进化出令人难以置信的精确定位策略。它们是如何做到的呢？普林斯顿大学生态学与进化生物学助理教授Carolyn McBride说，“我们开始尝试了解这些蚊子如何区分人类和动物的气味，包括它们如何对人类气味发出提示，以及它们大脑的哪个部分允许它们发出提示。”

经过多年专心致志的研究工作和克服了一系列科学和技术挑战，McBride及其团队在一项新的研究中针对这个问题，给出了答案。相关研究结果于2022年5月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Mosquito brains encode unique features of human odour to drive host seeking”。

McBride描述了他们以蚊子为中心的方法：“我们有点像是潜入蚊子的大脑，问：‘你能闻到什么？是什么点亮了你的大脑？是什么在激活你的神经元？当你闻到人类的气味和动物的气味时，你的大脑是如何被激活的？’”

论文第一作者、当时的普林斯顿大学研究生Zhilei Zhao开创了他们的新方法：以非常高的分辨率对蚊子的大脑进行成像，观察蚊子如何识别它的下一个受害者。为了做到这一点，他必须首先对蚊子进行基因改造，使它的大脑在活动时亮起，然后这些作者必须以蚊子在他们定制的成像设备内能够检测到的方式递送含有人类和动物气味的空气。人类的气味由几十种不同的化合物组成，而这些相同的化合物，以略微不同的比例，存在于大多数哺乳动物的气味中。这些化合物本身对蚊子都没有吸引力，因此挑战在于确定蚊子用来识别人类气味的确切混合成分。

【9】Nature：同时靶向CDC7和CDK1有望更有效治疗癌症

doi：10.1038/s41586-022-04698-x

在一项新的研究中，来自美国威尔康乃尔医学院和丹娜法伯癌症研究院的研究人员发现一种长期以来被认为在细胞分裂过程的早期发挥着重要作用的蛋白---CDC7---实际上可以被另一种名为CDK1的蛋白取代。这一发现代表了细胞生物学的一个基本进展，并可能导致新的癌症疗法，因为癌症经常改变细胞分裂的分子机制以维持其快速生长。相关研究结果于2022年5月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“CDC7-independent G1/S transition revealed by targeted protein degradation”。

这些作者确定了在多种哺乳动物细胞类型中去除CDC7的效果。这些研究结果表明同时靶向CDC7和CDK1可能是一种有效的癌症治疗策略。论文共同通讯作者、威尔康乃尔医学院细胞与发育生物学教授Tobias Meyer博士说，“这项研究提供了对细胞分裂中最重要步骤之一的新认识，并为未来的癌症治疗提出了一组新的靶标。”

细胞分裂的过程，也称为细胞周期，在生物学中具有核心重要性。正如科学家们在近期几十年里所了解的那样，这一过程是由包括信号蛋白CDK1、CDK4、CDK6和CDC7在内的一组分子启动和控制的。关于这些蛋白如何协调细胞分裂的开始，人们已经知道了很多，而且通过阻断CDK4和CDK6来阻断细胞分裂的抗癌药物也已经在使用。但是CDK1和CDC7在细胞周期中的作用还有些模糊不清。

基于之前主要在酵母细胞中的实验，CDC7被认为对细胞分裂的一个关键初始步骤至关重要---将细胞从细胞周期的准备阶段（称为“G1”）转移到“S”阶段，在S阶段，细胞复制它的DNA并开始致力于分裂。

【10】Nature：流感疫苗竟可降低90%的新冠重症！

2022年5月9日，多哈威尔康奈尔医学中心研究团队在预印本平台medRxiv发表题为“Effectiveness of influenza vaccination against SARS-CoV-2 infection among healthcare workers in Qatar”的研究成果。研究发现与最近未接种流感疫苗的人相比，接种流感疫苗的人在接下来的几个月内患新冠重症的可能性降低了近90%。

此项研究由传染病流行病学家Laith Jamal Abu-Raddad领导，并分析了2020年9月17日至2020年12月31日之间（新冠疫苗接种之前，流感疫苗接种之后的时期），卡塔尔30774名医务人员的健康记录。数据样本的中位年龄为36岁，对照组中位年龄为35岁，流感疫苗接种和PCR（Polymerase Chain Reaction）检测之间的中位持续时间为43天。

通过对数据结果分析，研究人员得到以下结论：
1、 接种流感疫苗14天后对新冠病毒的防护有效性为29.7%；
2、 流感疫苗对任何严重、危急或致命新冠症状的有效性为88.9%；
3、 流感疫苗接种与SARS-CoV-2感染风险和COVID-19严重程度的显著降低有关；
4、 流感疫苗对新冠的防护效力时间约为六周。

（生物谷Bioon.com）

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