Cancer Immunol Res：新型药物组合或能激活机体的自然杀伤性细胞免疫力来破坏癌细胞

大部分激活免疫系统的皮肤癌药物都能通过诱导T细胞攻击肿瘤来发挥作用，但当T细胞被激活时间太久时，其就会损耗并停止工作。

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Immunology Research上题为“Targeting WEE1/AKT Restores p53-Dependent Natural Killer–Cell Activation to Induce Immune Checkpoint Blockade Responses in "Cold" Melanoma”的研究报告中，来自宾夕法尼亚州立大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，当T细胞不再发挥作用时，另一种类型的免疫细胞（自然杀伤细胞）或许就会被用来填补空缺，也可能会重新振作T细胞来攻击黑色素瘤。文章中，研究人员识别出了一种特殊的药物组合策略，其或能激活小鼠机体中自然杀伤细胞所介导的免疫力，单一制剂目前在临床中正在使用但其并未联合使用，且这种新型药物组合必须被证明能在人类机体中有效使用。

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研究者Gavin Robertson表示，由于多种因素影响，在黑色素瘤患者中往往很难实现长期有效的治疗，其中的一种原因包括T细胞的耗竭，当癌症患者利用药物来治疗增强其机体中T细胞所介导的免疫力时，这种情况或许就会随着时间延续而发生；如果T细胞所介导的免疫力不再发挥作用，那么切换成为这种激活自然杀伤细胞所介导的免疫力的通路或许可能是一项重大的研究进展。

研究者解释道，自然杀伤性细胞在实体瘤中可能是缺乏的，这或许是由于吸引其进入肿瘤的信号的限制所致，一旦进入肿瘤后期就会被激活，同时肿瘤中也会出现一般的免疫抑制微环境，目前研究人员迫切需要开发出新型疗法来增加自然杀伤性细胞的浸润或者在肿瘤中被激活。作为基因组的守护者，p53基因就是一类负责抑制肿瘤发生的特殊蛋白，然而，黑色素瘤细胞能通过产生鼠双微体基因蛋白（MDM proteins，Murine Double Minute proteins）来对抗这种攻击，从而就能阻碍p53蛋白的活性并预防这一途径再次被激活。

目前有研究证据表明，恢复肿瘤细胞中的p53信号或会导致肿瘤中自然杀伤性细胞的浸润以及激活，然而研究表明，为了恢复p53的肿瘤抑制活性而靶向作用MDM蛋白的药物或许具有一定的毒性。相反，靶向作用名为AKT和WEE1的一组不同的蛋白或许潜在无毒性，且能作为一种新方法来增加p53的活性；与MDM蛋白一样，AKT和WEE1蛋白在80%的黑色素瘤中都处于过度表达状态，且其与MDM蛋白在阻断p53途径激活过程中扮演着关键角色；研究者发现，靶向作用AKT和WEE1或许能逆转对MDM蛋白的影响，当利用MDM抑制剂时，其或许会以一种不会发生的方式来重新激活p53通路，因此，其效应就是更好地激活p53途径，且并不会观察到使用MDM抑制剂时所表现出的毒性效应。

这项研究中，研究人员测试了两种阿斯利康公司所生产出的两种癌症药物capivasertib (AZD5363，能抑制AKT的功能)和adavosertib (MK1775，能抑制WEE1的功能)激发自然杀伤细胞免疫反应的能力，他们利用培养中的小鼠黑色素瘤细胞开展第一项试验，首先将细胞与不同浓度的两种药物混合孵育24小时，随后加入自然杀伤性细胞并评估剩下的健康黑色素瘤细胞的数量。研究者Robertson表示，利用药物capivasertib和adavosertib同时抑制AKT和WEE1的功能或许能协同减少黑色素瘤细胞的增殖，并增加自然杀伤性细胞所介导的黑色素瘤细胞的死亡，相比之下，单独抑制这些蛋白或许并不能有效引起自然杀伤细胞的反应。

图片来源：https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article-abstract/10/6/757/699031/Targeting-WEE1-AKT-Restores-p53-Dependent-Natural?redirectedFrom=fulltext

随后研究人员在携带黑色素瘤的活体小鼠中进行了类似的研究，结果发现，相比对照组而言，药物组合或能将肿瘤提及减少大约80%，此外，这种药物组合对于动物机体并无毒性作用。重要的是，科学家们不仅确定了能有效抵御黑色素瘤的药物，还确定了药物的作用机制；结果发现，这些药物能抑制AKT和WEE1，反过来还会导致p53途径活性的恢复并增加自然杀伤性细胞浸润肿瘤的能力，这或许是因为药物改变了肿瘤细胞表面的特性，以及肿瘤细胞能产生特殊因子并将自然杀伤细胞吸引到肿瘤中且对其进行激活。研究者说道，当利用这些药物来吸引自然杀伤细胞进入肿瘤时，自然杀伤细胞也会吸引T细胞，而这些T细胞的活性随后就会利用一种名为检查点抑制剂的额外制剂所诱导，利用这种方法，研究人员就能完全消除小鼠机体中的肿瘤。

在此之前，利用药物来诱导自然杀伤细胞所介导的免疫力或许并没有用于分析对肿瘤的管理，这项研究中，研究人员首次是辈出了一种有效、无毒性的方法来利用药物激活这类免疫力，从而就会明显影响癌症的治疗。综上，本文研究结果表明，对AKT/WEE1通路的抑制或许有望作为一种潜在的疗法来通过增强p53所介导的NK细胞依赖性的肿瘤浸润，来扩展同类领先的抗PD-1疗法的应用，同时还能支持转化这种新方法来进一步改善转移性黑色素瘤的反应率。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Saketh S. Dinavahi，Yu-Chi Chen，Kishore Punnath, et al. Targeting WEE1/AKT Restores p53-Dependent Natural Killer–Cell Activation to Induce Immune Checkpoint Blockade Responses in "Cold" Melanoma, Cancer Immunology Research (2022). DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0587