Journal for ImmunoTherapy of Cancer:肿瘤微环境评价促进晚期胃癌的精准检查点免疫治疗

免疫检查点阻断(ICB)和抗体，如抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和抗程序性死亡配体1 (PD-L1)的临床试验表明，在ATTRACTION-2和KEYNOTE-059试验中，晚期胃癌(GC)患者显示出可控的毒性和抗肿瘤活性。然而，不同的ICB治疗研究显示，GC患者的客观缓解率差异很大，从10%到26%。因此，区分免疫疗法潜在反应者的精确生物标志物仍然是当务之急。

图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002467

该研究调查了1524名GC患者的多组学数据，建立了一种称为TMEscore15的方法来评估免疫细胞浸润模式，对其进行优化并使用NanoString技术验证了其在晚期胃癌中的临床效用。该研究将TME评估方法纳入开源R包，TMEscore从大量转录组数据预测肿瘤免疫原性和ICB敏感性，为了解TMEscore相关的肿瘤内在特征和抗肿瘤免疫，综合分析了基因组特征、分子亚型、代谢和甲基化特征，对ICB应答和耐药的基因组及分子生物标志物证明了治疗反应中存在复杂的宿主-肿瘤相互作用。

TMEscore有望预测免疫治疗反应 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002467

与ICB反应负相关的基因在免疫排斥表型(EMT/TGF-β通路)中富集，而免疫相关基因与治疗效果正相关，TMEscore能够作为免疫治疗元队列的预后生物标志物和几个独立队列中ICB反应的预测生物标志物。8个独立数据集的AUCs表明，降维后简化TMEscroe(44个基因)的预测价值提高，在接受抗PD-1免疫治疗的晚期GC队列中，TMEscore产生了最高的 AUC(AUC=0.891)，超过了其他流行的生物标志物，包括微卫星不稳定性(MSI)状态、肿瘤突变负荷(TMB)、综合正分(CPS)和爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染(AUC分别为0.708, 0.672, 0.817, and 0.708)以及几种基于转录组学的预测对应物，包括基因表达谱评分(GEP)、免疫评分、CD8+-T效应评分和泛成纤维细胞TGF-β反应特征(Pan-F-TBR)。TMEscore实现了AUC=0.877的总体准确度，高于其他流行的基因特征预测因子并捕获了几乎所有真正的响应者。与研究者之前的结果一致，15个退化性肿瘤(完全缓解[CR]/部分缓解[PR])的TMEscoreA显著于稳定的和进展性肿瘤(进展性疾病[PD]/稳定疾病[S])，而TMEscoreB为阴性与晚期GC的治疗效果相关(TMEscore、TMEscoreA和TMEscoreB的统计p值分别为6.1×10-6、0.047和0.00046)，暗示了基质激活是ICB抗性的关键机制，TMEscoreB(基质相关)基因是更精确的生物标志物，并且与治疗抵抗显著相关，而TMEscoreA(免疫相关)基因在少数无反应者(SD/PD)中高度表达。

TMEscore预测检查点免疫疗法单独或联合化疗的疗效 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002467

在单一和联合免疫疗法的背景下，为理解TMEscore的表现提供精确的地图，该研究进一步探索了48名胃癌患者队列的NanoString结果。相对于渐进对应物，PD-L1的表达在响应亚群(CR/PR)中普遍丰富，而PD-L2和TIM3在无反应的肿瘤中显著升高，提示了其他相应或旁路检查点通路的上调可能有助于抵抗PD-1阻断剂的耐药性，据报道，通过这些通路诱导了间质激活和T细胞排斥。大多数ICB相关基因和免疫相关特征与有利的单一免疫治疗反应呈正相关，而它们的预测功效在治疗组合亚群中显着下滑尤其是与免疫激活相关的特征，然而，TMEscore在两种情况下仍然具有强大的预测能力，这可能归因于协同治疗期间基质激活所产生的极其重要的影响。在协同治疗中也表现出PD-L2和TIM3表达的类似趋势，它们在进展患者中的上调表明形成肿瘤免疫逃避的潜在关键分子特征，这也暗示免疫检查点相关基因同步上调的存在，表明这部分患者可能是受益于PD-L2或TIM3通路抑制的潜在候选者。在Kim队列中，TMEscore与肿瘤体细胞突变负荷和组织学亚型无关，然而，在显著分层的患者中，当提到与ICB反应性相关的一些生物标志物的水平时，例如分别使用CPS、MSI状态和EBV感染来评估肿瘤PD-L1的表达。因此，该研究表明，与肿瘤内在基因组特征相比，TME可能具有替代且更适合的机制，可作为预测晚期GC中ICB反应的可靠生物标志物。

TMEscore的预测能力在两个晚期胃癌队列中得到验证，突出了肿瘤微环境评估的预测功效，尽管TMEscore在预测免疫治疗效果方面表现出高灵敏度，但其在不同癌症类型中的应用可能受到限制，肿瘤异质性和组织特异性被认为是主要原因，但可以通过各种免疫微环境来解释。研究者正在免疫治疗前收集大量胃癌样本，以确定适当的TMEscore临界值来用于随后的临床实践，为将TMEscore发展成为临床级免疫治疗生物标志物，致力于开展两项ICBs治疗胃癌的临床试验。（生物谷 bioon）

参考文献

Dongqiang Zeng et al. Tumor microenvironment evaluation promotes precise checkpoint immunotherapy of advanced gastric cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2021 Aug 10) doi：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002467