Sci Adv：大连医科大学武俊等开发动脉粥样硬化的“心-肝同治”纳米策略，超声送货、激光开门、钙离子引爆自噬清废

动脉粥样硬化（AS）是一种慢性血管疾病，以内皮氧化应激、脂质代谢失调和持续性慢性炎症为特征。它构成了一系列致命性疾病（包括冠心病和主动脉夹层）的基本病理基础，并且仍然是全球主要死亡原因之一。

慢性且不停息的炎症是驱动AS发生和进展的核心因素之一。在动脉粥样硬化病变区域，活化的巨噬细胞产生过量的活性氧（ROS）。这不仅加剧了氧化损伤，还促进了炎症细胞因子的释放，从而形成并恶化局部炎症微环境。

除炎症和氧化应激外，AS的早期病理特征还包括巨噬细胞和血管平滑肌细胞（VSMCs）中胆固醇的异常积累，最终形成泡沫细胞。此外，肝脂肪变性与动脉粥样硬化之间存在密切的病理生理联系。大量证据表明，肝脂肪变性不仅是AS的独立危险因素，还显著促进其发生和发展。作为心血管疾病的病理基础，AS在肝脂肪变性和心血管事件风险增加之间起着关键桥梁作用。

肝脂肪变性和AS通过共享通路（如全身性炎症、氧化应激和脂质代谢紊乱）形成相互强化的恶性循环。因此，在干预AS时忽视其肝脏驱动因素，或在改善肝脂肪变性时忽视其血管并发症，不太可能达到理想的长期疗效。

开发一种“心肝协同治疗”联合策略，旨在通过主动缓解肝脂肪变性同时干预AS，在全身水平协同改善脂质代谢和减轻炎症负担，从而同时阻断这一病理网络。这对于提高心脏代谢疾病的整体疗效和从根本上降低心血管风险至关重要。

然而，目前临床用于治疗AS的药物（如降脂药和抗血栓药）大多针对孤立的病理过程。缺乏能够同时干预疾病多种进行性机制的综合治疗策略。

近期研究发现，瞬时受体电位香草素亚型1（TRPV1）通道——一种热敏阳离子通道——可被辣椒素等激动剂刺激。它在大约42°C时开放，促进Ca²⁺内流并诱导保护性自噬。这种自噬过程可将胞质氧化低密度脂蛋白（oxLDL）包裹入双层膜囊泡中，随后与溶酶体融合。

在溶酶体中，酸性脂肪酶将oxLDL水解为游离胆固醇，主要通过ATP结合盒转运体A1（ABCA1）的介导从细胞排出，从而减少脂质沉积。基于此机制，TRPV1的激活被认为是治疗AS的有前景靶点。

然而，辣椒素作为经典激动剂，存在全身毒性和不可控扩散的问题，容易引起脱靶效应，严重限制了其临床应用。因此，实现体内TRPV1信号的精确时空调控尤为关键。

图1.工程心肝轴纳米调节剂通过协同自噬激活和全身代谢重编程治疗动脉粥样硬化的示意图（摘自Science Advances ）

基于上述多种因素，作者构建了一种能够协同调控AS和肝脂肪变性的智能纳米平台。该纳米平台通过将具有显著抗炎活性的牛髓系抗菌肽27（BMAP-27）接枝到FeS纳米片上，随后包被红细胞-巨噬细胞杂合仿生膜（RMM）以实现对动脉粥样硬化斑块的特异性靶向。

在低强度聚焦超声（LIFU）诱导的空化效应下，FPRM（FeS/BMAP-27@RMM）能够精确积累在斑块区域，瞬时增强细胞膜通透性，并显著提高药物在病变部位的摄取和滞留。这种二维（2D）纳米平台表现出优异的光热转换效率（PCE，η=30%）。在近红外（NIR）照射下，局部温度升高激活TRPV1通道，促进Ca²⁺内流，从而激活细胞自噬，上调ABCA1介导的胆固醇外排，并减少oxLDL积累。

FeS纳米片通过强抗氧化反应清除过量的ROS，并与BMAP-27协同发挥抗炎作用，共同缓解AS的进展。此外，FPRM具有优异的光声（PA）和磁共振（MR）成像能力，为体内TRPV1通路的精确时空调控提供了可视化支持。

出乎意料的是，纳米平台最经典的肝脏积累-代谢途径也变成了一种优势。在肝脏中，FeS纳米片有效清除ROS，并与BMAP-27协同减少炎症反应，从而有效缓解肝脂肪变性，改善脂质代谢，降低血浆甘油三酯水平，最终实现全身性代谢重编程。

综上所述，多功能FPRM纳米平台通过同时抑制动脉粥样硬化斑块的发展和缓解肝脂肪变性，实现了代谢疾病相关系统的协同调控，构建了一个集成的“心肝协同治疗”体系，为提高AS的整体疗效提供了新途径。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee3352