J Exp Clin Cancer Res: 长非编码RNA NEAT1介导的RPRD1B稳定性促进胃癌c-jun/c-Fos/SREBP1轴的脂肪酸代谢和淋巴结转移

胃癌是全球第四大常见癌症，也是第二大癌症相关死亡原因。作为导致癌症相关死亡的罪魁祸首，转移是我们与癌症这一威胁生命的疾病作斗争的终极挑战。胃癌患者的淋巴结转移与肿瘤侵袭性密切相关，预后较差。根据越来越多的证据，淋巴结转移是癌细胞进一步扩散的来源，表明淋巴结转移的机制是非常重要的。

然而，以往对肿瘤转移的研究大多集中在远处转移的机制上，而对淋巴结转移的研究较少。导致肿瘤淋巴转移的分子驱动因素仍不清楚。器官趋向性方面的器官特异性转移在很大程度上取决于固有的癌细胞属性的作用，如驱动基因和调控定植的途径，以及特定器官的转移前微环境。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-022-02449-4

近日，来自郑州大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“Long non-coding RNA NEAT1 mediated RPRD1B stability facilitates fatty acid metabolism and lymph node metastasis via c-Jun/c-Fos/SREBP1 axis in gastric cancer”的文章，该研究证实了RPRD1B通过c-jun/c-Fos/SREBP1轴促进FA代谢，并通过NEAT1介导的正反馈环促进原发肿瘤在淋巴结中的种植，成为GC治疗的潜在治疗靶点。

淋巴结转移是影响胃癌分期和预后的最常见因素之一。然而，介导淋巴结转移的关键分子事件和机制仍然不清楚。应用RNA测序技术对4例胃原发肿瘤、淋巴结转移灶和配对的正常胃上皮组织中与淋巴结转移相关的驱动基因进行了分析。采用定量逆转录聚合酶链式反应和免疫组织化学方法检测RPRD1B的表达。

在体外和体内对转移功能进行评估。用RNA-seq方法鉴定目的基因。芯片、EMSA和双荧光素酶报告分析鉴定靶基因的结合部位。应用Co-IP、RIP、MERIP、RNA-FISH和泛素分析探讨其可能的作用机制。

筛选在胃癌患者转移淋巴结中显著上调的前8个靶基因(RPRD1B、MAP4K4、MCM2、TOPBP1、FRMD8、KBTBD2、ADAM10和CXCR4)。选择转录辅因子RPRD1B(含有1B的核前mRNA结构域的调节)进行进一步的鉴定。

临床分析表明，RPRD1B在转移的淋巴结中显著过表达，并与GC患者的预后不良有关。METTL3诱导的M6A修饰参与了RPRD1B的上调。在功能上，RPRD1B在体外和体内都促进了淋巴结转移能力。机制研究表明，RPRD1B通过在转录水平上调c-Jun/c-Fos和激活c-Jun/c-Fos/SREBP1轴来增加脂肪酸的摄取和合成。此外，在RPRD1B过表达细胞中，c-jun/c-Fos显著上调了NEAT1的表达。

而NEAT1则通过招募m6A“阅读器”蛋白hnRNPA2B1来增加RPRD1B mRNA的稳定性，并通过抑制TRIM25介导的泛素化来减少RPRD1B蛋白的降解。但是，c-jun/c-Fos/AP1蛋白的抑制剂(SR11302)和针对NEAT1的小干扰RNA破坏了这一功能回路，导致了对淋巴结转移的优先损害。

RPRD1B在胃癌淋巴转移中的作用机制示意图

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-022-02449-4

总体而言，本研究确认m6A诱导的RPRD1B过度表达是胃癌淋巴转移的始动事件。RPRD1B进一步激活了c-jun/c-Fos/SREBP1轴，上调了一组与脂肪酸吸收和合成相关的基因(ACSS2、FASN和FABP3)，并促进了GC细胞在淋巴结中的转移。

这些发现为转录因子、lncRNAs和蛋白质之间的协调相互作用在胃癌淋巴转移中的重要性提供了新的见解。更好地了解RPRD1B在淋巴结转移中的致癌机制可能会导致开发新的胃癌治疗策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yongxu Jia et al. Long non-coding RNA NEAT1 mediated RPRD1B stability facilitates fatty acid metabolism and lymph node metastasis via c-Jun/c-Fos/SREBP1 axis in gastric cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Sep 29;41(1):287. doi: 10.1186/s13046-022-02449-4.