Science：转移RNA或有望作为治疗人类特定类型周围神经病变的潜在疗法

2021年9月4日 讯 /生物谷BIOON/ --6个转移RNA（tRNA）合成酶基因的杂合突变（heterozygous mutations）会引发周围神经病变腓骨肌萎缩症(Charcot-marie-tooth，CMT)，CMT突变的tRNA合成酶能通过一种未知的机制来抑制蛋白质的合成。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“RNA overexpression rescues peripheral neuropathy caused by mutations in tRNA synthetase”的研究报告中，来自拉德堡德大学等机构的科学家们通过研究解析了周围神经病变腓骨肌萎缩症发生背后的一种分子机制，这种疾病同时影响运动神经和感觉神经，这一科学突破或为这种不治之症提供了一种新型的治疗手段。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abb3356

研究者所研究的这种CMT亚型大约在10万人种会有1例，这也就使得这种疾病成为了一种罕见的疾病；截止到现在，科学家们并不确定这种疾病发生的机制，而且尚没有有效的药物来治疗这种罕见疾病。患者机体的运动和感觉神经都会受到影响，从而导致肌肉无力以及感觉障碍，研究者Erik Storkebaum说道，这种疾病会导致患者感觉丧失（比如脚底下的感觉）和肌肉无力等，由此也会导致患者出现高步态以及脚部畸形；该病的进展非常缓慢，但却很稳定，患者最终都会发展到坐轮椅的地步。

编码tRNA合成酶的6个基因发生突变就会导致CMT发生，tRNA合成酶能将氨基酸（构成蛋白质的基本元件）结合到tRNA上，这是产生蛋白质的必要一步；本文研究中，研究者发现，一种诸如tRNA合成酶（甘氨酰-tRNA合成酶）的CMT突变版本仍能结合其tRNA，但随后并未对其进行释放。这种对甘氨酰-tRNA的捕获耗尽了细胞中tRNA的供应，从而就会导致甘氨酰-tRNA不能充分地运输到核糖体（制造蛋白质的细胞器）中；因此，当抵达用于产生甘氨酸的密码子时，核糖体就会停止产生蛋白质，从而就会扰乱蛋白质的产生并导致细胞压力反应的出现。

图片来源：DOI:10.1126/science.abb3356

如今，科学家们通过研究表明，增加转基因动物机体中甘氨酰-tRNA的水平或许就能预防甘氨酰-tRNA合成酶突变所引发的CMT果蝇和小鼠模型机体中外周神经病变的发生以及蛋白质合成的中断；因此，增加CMT患者机体中甘氨酰-tRNA的水平或许就能作为一种治疗这种不可治愈疾病的新型疗法。

研究者Storkebaum说道，如今我们发现了一种形式，但我们怀疑还有基于相似机制的其它5种CMT形式，因此我们就可以尝试揭开其中的奥秘；这种形式的CMT是科学家们第一个在分子水平上绘制出的神经变性疾病，其或能提供一种通往治疗研究上的道路。诸如帕金森疾病一样的病症从理论上来讲也能通过类似的方式绘制出来，因此，这对于未来治疗其它神经变性疾病或许也是一个非常有希望的发现。

综上，本文研究结果表明CMT2D型发生的分子机制，而提高甘氨酰-tRNA的水平或许有望作为一种潜在的治疗手段。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

AMILA ZUKO，MOUSHAMI MALLIK，ROBIN THOMPSON, et al. tRNA overexpression rescues peripheral neuropathy caused by mutations in tRNA synthetase, Science (2021). DOI:10.1126/science.abb3356