Molecular Therapy Nucleic Acids: 二甲双胍改善小鼠心肌梗死后HSF1信号的异常激活

心肌梗死(MI)是一种发病率高、死亡率高的心血管疾病。大多数心肌梗死都是以冠状动脉疾病为基础，合并血液供应急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持续的缺血，导致心肌坏死。成人心肌组织的坏死往往是不可逆转的，临床上大面积心肌梗死后恢复治疗的预后往往较差。因此，了解心肌保护的机制对于开发合理的药物治疗和改善患者预后是至关重要的。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.07.009

近日，来自中南大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Aberrant HSF1 signaling activation underlies metformin amelioration of myocardial infarction in mice”的文章，该研究证实了HSF1在二甲双胍治疗小鼠心肌梗死中发挥了更重要的作用。本研究为探讨二甲双胍的药理作用机制和开发新的药物靶点提供了新的思路。

心肌梗死(MI)是一种发病率和死亡率都很高的心血管疾病。临床上，大面积心肌梗死后的康复往往预后较差。因此，有必要探索心肌梗死后心肌保护的治疗方法。二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线药物，已被发现对心肌组织有一定的保护作用。然而，其药理机制尚不清楚。

在这项研究中，研究者研究了二甲双胍降低MI的关键因素。通过体内、体外和电子计算机分析，研究者确定HSF1是二甲双胍的关键靶点。HSF1可通过转录激活上调AMPKa2的转录水平，并刺激下游AMPK/mTOR信号通路的活性。

二甲双胍刺激心肌细胞形成应激颗粒(SGS)，而HSF1基因敲除逆转了这一过程。此外，HSF1对二甲双胍的体外亲和力高于AMPK，提示HSF1可能是二甲双胍更敏感的靶点。

二甲双胍(通过HSF1和AMPK)保护小鼠心肌的作用机制图

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.07.009

在目前的研究中，研究者发现HSF1是二甲双胍缓解小鼠心肌梗死的关键靶点。研究发现，用二甲双胍治疗HSF1基因敲除小鼠的心肌损伤进展更快。此外，HSF1还可激活AMPKa2转录及其下游信号通路。

此外，敲除HSF1可阻断二甲双胍刺激心肌细胞形成应激颗粒(SGS)。在HSF1与AMPK的比较中，二甲双胍与HSF1的亲和力强于AMPK。因此，HSF1在二甲双胍治疗小鼠心肌梗死中发挥了更重要的作用。本研究为探讨二甲双胍的药理作用机制和开发新的药物靶点提供了新的思路。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Mingyuan Wang et al. Aberrant HSF1 signaling activation underlies metformin amelioration of myocardial infarction in mice. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Jul 11;29:312-328. doi: 10.1016/j.omtn.2022.07.009.