Cell：结核分枝杆菌形成索状结构产生抗生素耐药性的生物物理机制

结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB），也称为结核杆菌，可导致严重的呼吸道传染病，近80年前，人们首次注意到它能形成蛇一样的索状结构。在一项新的研究中，来自德国海德堡大学和瑞士洛桑联邦理工学院等研究机构的研究人员报告了这种索状结构形成的生物物理机制，并展示了几代分裂的MTB细菌如何聚集在一起形成这些结构，从而产生抗生素耐药性。相关研究结果于2023年10月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Mechanopathology of biofilm-like Mycobacterium tuberculosis cords”。

论文通讯作者、海德堡大学的Vivek Thacker 说，“我们的研究清楚地表明，MTB索状结构的形成对感染很重要，以及为何这种高度有序的结构可能对致病机理很重要。”

这项新的研究采用了一种独特的技术组合来研究所形成的MTB 索状结构的作用。其中的一种技术是肺芯片（lung-on-chip）模型，它使这些作者能够直接观察 MTB 与宿主细胞在肺部气液界面的“首次接触”。这揭示了这种索状结构在早期感染中起着至关重要的作用。他们还使用了一种会出现模拟人类肺结核的病理变化的小鼠模型，因此获得了可以使用共聚焦成像技术进行研究的组织，并证实了索状结构形成也发生在体内感染的早期。

这项新的研究获得了多项新发现，涉及这种索状结构如何与宿主细胞核相互作用并挤压细胞核、这种挤压如何影响免疫系统以及宿主细胞和上皮细胞之间的连接，以及这种索状结构的形成如何影响肺部中的肺泡。它还揭示了这种索状结构如何保持其结构的完整性，以及它们如何提高对抗生素治疗的耐受性。

论文共同第一作者、之前就职于洛桑联邦理工学院全球健康研究所而如今年就职于斯坦福大学的 Melanie Hannebelle 说，“人们越来越认识到，这些机械力会影响细胞的行为和反应，但由于传统的细胞培养模型无法再现组织的机械环境，因此这方面的研究一直被忽视。因此，了解细胞和组织层面的机械力或分子层面的拥挤如何影响细胞和组织的功能，对于全面了解生物系统的工作原理非常重要。”

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.09.016。

Thacker说，“通过将感染中的MTB视为聚集体而非单个细菌，我们可以想象已知的MTB致病效应因子与宿主蛋白的新的相互作用，以及细菌结构的力量影响宿主功能的新型致病模式。”

未来的研究将侧重于了解这种索状结构的形成是否能使已知的 MTB 致病效应因子发挥新的功能，其中的许多效应因子位于 MTB 细胞壁上。此外，它还将研究细菌菌落中的细菌紧密组装在一起的后果，以及这可能如何导致它们免受抗生素的攻击。

论文共同第一作者、洛桑联邦理工学院全球健康研究所的Richa Mishra说，“抗生素疗法是治疗MTB感染的主要手段，但治疗方案漫长而复杂，耐药性的威胁与日俱增。人们认识到需要宿主导向疗法或抑制特定毒力机制的疗法，以缩短和改善抗生素疗法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Richa Mishra et al. Mechanopathology of biofilm-like Mycobacterium tuberculosis cords. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.09.016.

2. How cord-like aggregates of bacteria lead to tuberculosis infections
https://phys.org/news/2023-10-cord-like-aggregates-bacteria-tuberculosis-infections.html