Nat Commun：特殊的化学“中毒”蛋白或能扮演分子开关的角色来刺激癌症形成

DNA甲基转移酶（DNMTs，DNA methyltransferases）能催化S-腺苷-L-蛋氨酸在胞嘧啶C5位置的甲基化，甲基化能调节基因的表达，并发挥多种生理学和病理生理学角色，然而，目前研究人员尚未阐明调节DNMT酶活性的化学机制。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Pivotal role for S-nitrosylation of DNA methyltransferase 3B in epigenetic regulation of tumorigenesis”的研究报告中，来自Scripps研究所等机构的科学家们通过研究发现了一种“毒性”形式的特殊蛋白是如何引起级联事件并促使某些癌症生长的，相关研究结果或有望帮助开发一种能逆转该蛋白回归正常形式的候选药物，在患结肠癌的小鼠中，该药物能预防或显著减缓肿瘤的形成。

医学博士Stuart Lipton说道，这是环境、基因和癌症之间一种潜在且非常重要的可药物靶向作用的关联。此前我们发现了一种名为蛋白S-亚硝基化（S-nitrosylation）的过程，这是一种与一氧化氮（NO）相关能结合蛋白质内硫原子并改变这些蛋白质功能的特殊分子，NO在机体中天然存在，其在机体应对炎症时会产生，但同时其也能通过食用（以加工肉类的形式）或吸入（通过烟草烟雾或空气污染）的硝酸盐和亚硝酸盐形式产生，最近研究人员揭示了S-亚硝基化过程是如何促进机体患上阿尔兹海默病、帕金森疾病、路易体痴呆症、卢伽雷氏病和某些自闭症的。

此外，研究人员还知道，很多基因能通过DNA甲基转移酶（能对基因表达实施表观遗传学控制）来开启或关闭，当这些蛋白在DNA链上添加了一个甲基化基团（一类化学标志物）时，其就能使附近的基因处于无法被激活的状态。在某些癌症中，这些甲基化“沉默子”会被移除，而且参与肿瘤生长和扩散的基因会被异常开启表达。研究者指出，如果你阻断甲基化过程的话，基因就会在其不应该被开启的情况下开启表达，而且这也被认为是某些癌症的重要驱动因素。

特殊的化学“中毒”蛋白或能扮演分子开关的角色来刺激癌症形成。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-36232-6

这项研究中，研究人员通过研究发现，当DNA甲基转移酶3B（DNMT3B）被S-亚硝基化时（其或许会在高水平NO时发生），其就不会将甲基化基团添加到DNA分子上，从而就会使得某些促癌基因被开启；相关研究结果表明，加工肉类、空气污染、烟草烟雾和炎症（所有都与某些癌症的发生直接相关）可能就会使得DNMT3B转化为促癌的形式；这就好像DNMT3B的中毒形式一样。随后研究人员发现，当DNMT3B以上述方式“中毒”后，人类细胞中173个不同基因的表达水平就会发生改变，其中就包括名为Ccnd2的基因，其已知会参与人类胃癌和结肠癌的形成。

随后研究人员设计了一种能预防DNMT3B不被S-亚硝基化的药物，但并不能阻断其正常功能或影响任何其它蛋白的S-亚硝基化过程，这或许就会预防NO（即使在NO处于高水平的情况下）将DNMT3B转化为毒性形式。研究者发现，名为DBIC的药物或能在实验室中预防离体的癌变前结肠细胞转化为全面的结肠癌；此外，当研究者将DBIC给予易于患上结肠癌的小鼠时，该药物几乎就能有效预防肿瘤形成，即使当机体炎症产生高水平的NO时。

研究人员认为，DNMT3B的S-亚硝基化与其它癌症类型也密切相关，包括脑癌和乳腺癌等，下一步他们计划进行更为深入的研究来绘制出受S-亚硝基化的DNMT3B影响的基因清单；目前研究人员仍然并不清楚这种可能与这种分子开关相关的全部肿瘤类型，未来研究人员将会进一步研究尝试将DBIC推向人类临床试验研究中。

综上，本文研究结果表明，DNMT3B所介导的新型DNA甲基化或许受到了NO的调节，而且药物DBIC或能通过预防DNMT3B的异常S-亚硝基化来抵御肿瘤的形成。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kosaku Okuda，Kengo Nakahara,Akihiro Ito, et al. Pivotal role for S-nitrosylation of DNA methyltransferase 3B in epigenetic regulation of tumorigenesis, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-36232-6